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富马酸丙酚替诺福韦片(韦立得)的简介

富马酸丙酚替诺福韦片(韦立得)

通用名:富马酸丙酚替诺福韦片

消费厂家: Patheon Inc.

答应文号:H20180060

药品规格:25mg*30片

药品代价:¥1180元

药师来电

富马酸丙酚替诺福韦片(韦立得)的阐明书

【商品名】韦立得

【通用名】富马酸丙酚替诺福韦片

【汉语拼音】FuMaSuanBingFenTiNuoFuWeiPian(WeiLiDe)

【英文名】Tenofovir alafenamide Fumarate Tablets

【重要身分】本品重要身分为富马酸丙酚替诺福韦片。

【化学名】丙-2-基 N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯,(2E)-丁-2-烯二酸 (2:1)

【分子量】C21H29O5N6P·1/2(C4H4O4)

【性状】本品为黄色、圆形的薄膜衣片。撤除包衣后,呈白色或类白色。片剂直径 8 mm,一壁凹刻有“GSI”,另一壁凹刻有“25”。

【顺应症】富马酸丙酚替诺福韦片适于医治成人和青少年(年事 12 岁及以上,体重至多为 35 kg)慢性乙型肝炎。

【用量用法】该当由具有慢性乙型肝炎办理履历的大夫开端医治。 成人和青少年(年事为 12 岁及以上且体重至多为 35 kg):逐日一次,一次一片。口服。需随食品服用。 漏服剂量 要是漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已凌驾通常服药工夫不敷 18 小时,则患者应尽快服用一剂,并规复正常给药工夫。要是已凌驾通常服药工夫 18 小时以上,则患者不该服用漏服药物,仅应规复正常给药工夫。 要是患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后 1 小时内吐逆,则该患者应再服用一片。 要是患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后凌驾 1 小时吐逆,则该患者无需再服用一片。 特别人群 老年人 无需针对年事为 65 岁及以上的患者举行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调解(拜见[药理毒理])。 肾功效侵害 对付肌酐扫除率 (CrCl) 预计值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年(年事至多为12岁,而且体重至多为 35 kg)或CrCl < 15 mL/min且正在担当血液透析的患者,无需调解富马酸丙酚替诺福韦片剂量。 在举行血液透析当天,应在血液透析医治完成后赐与富马酸替诺福韦片(拜见[药理毒理])。 对付CrCl < 15 mL/min且未担当血液透析的患者,尚无给药剂量保举(拜见[药理毒理])。 肝功效侵害无需针对肝功效侵害患者举行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调解(拜见[细致事变]和拜见[药理毒理])。 儿童人群 尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的宁静性和疗效。尚无可用数据。

【药理毒理】药理作用:作用机制:丙酚替诺福韦是替诺福韦的一种亚磷酰胺药物前体(2‘-脱氧腺苷一磷酸雷同物)。丙酚替诺福韦经过主动分散以及肝脏摄取性转运体 OATP1B1 和 OATP1B3 进入原代肝细胞。在原代肝细胞内丙酚替诺福韦重要经过羧酸酯酶1举行水解以构成替诺福韦。细胞内替诺福韦随后颠末磷酸化,构成药理学活性代谢产品二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助 HBV 逆转录酶整合嵌入病毒 DNA(这会招致 DNA 链停止),从而克制 HBV 复制。 替诺福韦对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV-1 和 HIV-2)有特异性活性。基于包罗线粒体 DNA 剖析在内的多项实验,二磷酸替诺福韦是哺乳植物 DNA 聚合酶(包罗线粒体 DNA 聚合酶 γ)的一种弱克制剂,且在体外无线粒体毒性迹象。 抗病毒活性 在 HepG2 细胞中评价了丙酚替诺福韦对一组代表基因型 A-H 的 HBV 临床分散株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的 EC50(50% 有用浓度)值范畴为 34.7 至 134.4 nM,EC50 总体均匀值为 86.6 nM。HepG2 细胞中的 CC50(50% 细胞毒性浓度)> 44400 nM。 耐药性:在对担当富马酸丙酚替诺福韦片医治的外洋患者举行的汇总剖析中,针对呈现病毒学打破(HBV DNA < 69 IU/mL 之后一连 2 次随访的 HBV DNA ≥ 69 IU/mL,或绝对于最低值 HBV DNA 增长 1.0 log10 或以上)的患者、HBV DNA ≥ 69 IU/mL 的患者(仅第96周)或在第24周或之后提早停药时HBV DNA ≥ 69 IU/mL 的患者,实行了配对基线和医治。 交织耐药性 在 HepG2 细胞中评价了丙酚替诺福韦对一组含核苷(酸)逆转录酶克制剂渐变的分散株的抗病毒活性。表达与拉米夫定耐药性相干的 rtV173L、rtL180M 和 rtM204V/I 代替的 HBV 分散株仍对丙酚替诺福韦敏感(EC50 变革倍数 < 2)。表达与恩替卡韦耐药性相干的 rtL180M、rtM204V rtT184G、rtS202G 或 rtM250V 代替的 HBV 分散株仍对丙酚替诺福韦敏感。表达与阿德福韦耐药性相干的 rtA181T、rtA181V 或 rtN236T 单渐变的 HBV 分散株仍对丙酚替诺福韦敏感;但是,表达 rtA181V rtN236T 的HBV 分散株表现对丙酚替诺福韦的敏理性低落(EC50 变革倍数为 3.7)。尚不清晰这些代替的临床相干性。 非临床毒理学:在大鼠和犬中举行的非临床研讨表现骨骼和肾脏是重要的毒性靶器官。在替诺福韦袒露量至多是丙酚替诺福韦给药后估计袒露量的四倍时,在大鼠和犬中视察到BMD 低落这一骨骼毒性。在丙酚替诺福韦和替诺福韦袒露量辨别约是丙酚替诺福韦给药后估计袒露量的 4 和 17 倍时,在犬眼部呈现了极轻细的构造细胞浸润。 在通例遗传毒性剖析中丙酚替诺福韦无致渐变性或致染色体断裂性。 与富马酸替诺福韦酯相比,丙酚替诺福韦给药后,大鼠和小鼠中的替诺福韦袒露量较低,以是仅利用富马酸替诺福韦酯举行了致癌性研讨和大鼠围产期-产后研讨。利用替诺福韦酯(富马酸盐情势)举行的致癌大概性通例研讨与利用替诺福韦酯(富马酸盐情势)或丙酚替诺福韦举行的生殖和发育通例研讨表现对人类无特别危害。在大鼠和兔中举行的生殖毒性研讨表现对交配、生养力、怀胎或胎仔参数无影响。但是,在母体毒性剂量下的围产期-产后毒性研讨中,富马酸替诺福韦酯低落了幼仔的生机指数和体重。对小鼠举行的恒久经口给药致癌性研讨表现,十二指肠肿瘤发病率较低,以为这大概与在 600 mg/kg/天的高剂量下胃肠道药物部分浓度较高相干。尚未确定小鼠肿瘤构成的机制及对付人类的潜伏相干性。

【药代动力学】药物医治组:满身用抗病毒药物,核苷和核苷酸逆转录酶克制剂;ATC 代码:J05AF13。 吸取 向枵腹形态下的慢性乙型肝炎成年患者经口赐与富马酸替诺福韦片后,约在给药后 0.48 小时视察到丙酚替诺福韦血浆浓度峰值。基于 3 期外洋 CHB 受试者群体药代动力学剖析,丙酚替诺福韦 (N = 698) 和替诺福韦 (N = 856) 的均匀稳态 AUC0-24 辨别为0.22 μg·hr/mL 和 0.32 μg·hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态 Cmax 辨别为 0.18 和 0.02 μg/mL。绝对于枵腹条件,随高脂肪餐赐与单剂量富马酸丙酚替诺福韦片使丙酚替诺福韦袒露量增长 65%。 基于 3 期中国大陆 CHB 受试者群体药代动力学剖析,丙酚替诺福韦 (N = 180) 和替诺福韦 (N = 225) 的均匀稳态 AUC0-24 辨别为 0.17 μg·hr/mL 和 0.26 μg·hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态 Cmax 辨别为 0.18 和 0.02 μg/mL。 漫衍 临床实验时期收罗的样品中,丙酚替诺福韦与人血浆卵白的联合率约为 80%。替诺福韦与人血浆卵白的联合率低于 0.7%,且在 0.01-25 μg/mL 的范畴内与浓度有关。 生物转化 代谢是人体内丙酚替诺福韦的重要消弭途径,占口服剂量的比例 > 80%。体外研讨已评释,丙酚替诺福韦经过肝细胞内的羧酸酯酶-1 以及 PBMC 和巨噬细胞内的构造卵白酶 A 代谢为替诺福韦(重要代谢产品)。在体内,丙酚替诺福韦在细胞内水解构成替诺福韦(重要代谢产品),后者经磷酸化后构成活性代谢产品二磷酸替诺福韦。 在体外,丙酚替诺福韦不会由 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或CYP2D6 代谢。少少量的丙酚替诺福韦被 CYP3A4 代谢。 消弭 完备丙酚替诺福韦的肾分泌是主要途径,在尿中消弭的剂量 < 1%。丙酚替诺福韦重要在代谢为替诺福韦后被消弭。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期辨别为0.51 和 32.37 小时。替诺福韦由肾脏经过肾小球滤过和肾小管自动排泄的方法从体内消弭。 线性/非线性 在 8 至 125 mg 剂量范畴内,丙酚替诺福韦袒露量与剂量成比例。 特别人群中的药代动力学 年事、性别和族群 已确定凭据年事或族群列出的药代动力学未呈现临床相干差别。未将凭据性别列 出的药代动力学差别视为具有临床相干性。 肝功效侵害 在重度肝功效侵害患者中,丙酚替诺福韦和替诺福韦总血浆浓度低于在肝功效正常受试者中视察到的相应值。经卵白联合率调解后,重度肝功效侵害患者与肝功效正常患者中的未联合(游离)丙酚替诺福韦血浆浓度类似。 肾功效侵害 在丙酚替诺福韦研讨中,在康健受试者与重度肾功效侵害患者(CrCl 预计值 > 15 但 < 30 mL/min)之间未视察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学的临床相干差别。 儿童人群 在担当丙酚替诺福韦 (10 mg) 给药(担当艾维雷韦、考比司他和恩曲他滨牢固剂量复合片剂 (E/C/F/TAF; Genvoya))的未担当过医治的 HIV-1 熏染青少年中,评价了丙酚替诺福韦和替诺福韦的药代动力学。在 HIV-1 熏染青少年与成人受试者之间未视察到丙酚替诺福韦或替诺福韦的药代动力学存在临床相干差别。

【不良反响】外洋患者的宁静性特性总结 不良反响评价基于 2 项比较 3 期研讨中的汇总宁静性数据,研讨中 866 名HBV 熏染患者以双盲方法担当丙酚替诺福韦 25 mg 逐日一次医治至第 96 周(盲态研讨药物袒露的中位连续工夫为 104 周)。最常陈诉的不良反响为头痛 (12%)、恶心 (6%) 和委顿 (6%)。第 96 周后,患者继承担当其原始盲态医治或担当开放标签富马酸丙酚替诺福韦片医治。在双盲期第 96 周至第 120 周,在担当开放标签富马酸丙酚替诺福韦片医治的受试者亚组中未发明富马酸丙酚替诺福韦片的其他不良反响(拜见[药理毒理])。 不良反响总结表 在慢性乙型肝炎患者中利用丙酚替诺福韦时,已发明了以下药品不良反响(表1)。下文基于外洋研讨第96周剖析按身材体系器官分类及产生频率列出了不良反响。频率界定如下:十分罕见 (≥ 1/10)、罕见(≥ 1/100 至 < 1/10)、少见(≥ 1/1,000 至 < 1/100)、稀有(≥ 1/10,000 至 <1/1,000)或极稀有 (< 1/10,000)。 表 1:外洋受试者利用丙酚替诺福韦时发明的不良反响 体系器官分类 频率 不良反响 胃肠道疾病 罕见 腹泻、吐逆、恶心、腹痛、腹胀、肠胃胀气 满身性疾病与乐赢部位状态 罕见 委顿 神经体系疾病 十分罕见 头痛 罕见 头晕 皮肤及皮下构造疾病 罕见 皮疹、瘙痒症 肝胆疾病 罕见 丙氨酸氨基转移酶增长 肌肉骨骼和结缔构造疾病 罕见 枢纽关头痛 中国大陆患者的宁静性特性总结 中国大陆患者的不良反响评价基于 2 项 3 期研讨(研讨中 227 名中国大陆 HBV熏染患者担当了 25 mg 逐日一次丙酚替诺福韦医治)中至第 96 周剖析的宁静性数据。中国大陆 HBV 熏染患者担当丙酚替诺福韦的宁静性特性与 在外洋2 项 3 期研讨中视察到的宁静性特性基本同等。 中国大陆患者均未因不良变乱制止丙酚替诺福韦医治。 疑似不良反响的陈诉 药品答应后疑似不良反响的陈诉非常紧张。云云可连续监测利用该药品的效益/危害均衡。在中国,要求医疗保健专业职员经过国度陈诉体系陈诉任何疑似不良反响。

【细致事变】1、肝炎好转 制止医治后突发 告诫:已有陈诉指出,制止乙型肝炎医治的患者呈现了肝炎急性减轻的环境(通常与血浆中 HBV DNA 程度降低相干)。大部门病例属于自限型,但严峻减轻的环境(包罗致命性了局)大概在制止乙型肝炎医治之后呈现。应在制止乙型肝炎医治至多6 个月内,经过临床和实行室随访活期举行肝功效监测。要是符合,大概必要规复乙型肝炎医治。 在希望期肝病或肝硬化患者中,不发起制止医治,由于医治后肝炎减轻大概招致肝功效失代偿。在失代偿期肝病患者中,肝病突发尤其严峻,偶然乃至致命。 医治时期突发 慢性乙型肝炎自觉性减轻绝对较为罕见,特点是血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 长久增长。开端抗病毒医治后,一些患者的血清 ALT 大概有所增长。在代偿性肝病患者中,此类血清 ALT 增长通常不伴有血清胆红素浓度增长或肝功效失代偿。肝硬化患者在肝炎好转后呈现肝功效失代偿的危害大概更高,因而,应在医治时期加以精密监测。 2、HBV 流传 必需见告患者富马酸丙酚替诺福韦片不克不及防备经过性打仗或血液净化的方法流传 HBV 的危害。必需继承接纳得当防备步伐。 3、失代偿性肝病患者 对付患有失代偿性肝病以及 Child Pugh Turcotte (CPT) 评分 > 9(即 C 级)的HBV 熏染患者,尚无富马酸丙酚替诺福韦片宁静性和疗效方面的数据。这些患者呈现严峻肝脏或肾脏不良反响的危害大概更高。因而,应精密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项目标和参数(拜见[药理毒理])。 4、乳酸性酸中毒/严峻脂肪性肝肿大 独自利用核苷雷同物(包罗富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物)医治或联用别的抗逆转录病毒药物医治时,曾有产生乳酸性酸中毒和严峻脂肪性肝肿大的陈诉,包罗呈现致去世病例。任何患者的临床或实行室结果要是提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(大概包罗肝肿大和脂肪变性,即使转氨酶没有明显降低),该当停息富马酸丙酚替诺福韦片医治。 5、肾功效侵害 肌酐扫除率 < 30 mL/min 的患者 在 CrCl ≥ 15 mL/min 但 < 30 mL/min 的患者以及 CrCl < 15 mL/min 且正在担当血液透析的患者中,逐日一次富马酸丙酚替诺福韦片的利用是基于极为无限的药代动力学数据和建模与模仿而确定。尚无利用富马酸丙酚替诺福韦片医治 CrCl < 30 mL/min 的 HBV 熏染患者的宁静性数据。 不保举富马酸丙酚替诺福韦片用于 CrCl < 15 mL/min 且未担当血液透析的患者(拜见[用法用量])。 6、肾毒性 无法清除丙酚替诺福韦给药招致恒久袒露于低程度替诺福韦而惹起肾毒性的潜伏危害(请拜见[药理毒理])。 7、归并熏染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者 尚有关于富马酸丙酚替诺福韦片在归并熏染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的宁静性和疗效的数据。应遵照关于丙型肝炎医治的团结乐赢指南(拜见[药物互相作用])。 8、乙型肝炎和 HIV 归并熏染 由于存在呈现 HIV 耐药性的危害,不发起将富马酸丙酚替诺福韦片用于 HIV-1 熏染的医治。尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在归并熏染 HIV-1 和 HBV 的患者中的宁静性和疗效。在开端富马酸丙酚替诺福韦片医治前,应为全部 HBV 熏染患者举行HIV 抗体检测,要是为阳性,应利用为归并熏染 HIV-1 的患者保举的相应抗逆转录病毒团结方案。 9、与其他药品适用 富马酸丙酚替诺福韦片不该与含丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦酯的产物适用。 10、乳糖不耐受 富马酸丙酚替诺福韦片含有α乳糖。因而,患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸取不良的稀有遗传题目的患者不该服用此药品。 11、对驾驶及操纵机器本领的影响 富马酸丙酚替诺福韦片对驾驶和操纵机器的本领无影响或影响可纰漏。应该见告患者在富马酸丙酚替诺福韦片医治时期已有头晕陈诉。

【药物互相作用】仅在成人中举行了互相作用研讨。 富马酸丙酚替诺福韦片不该与含富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或阿德福韦酯的药品适用。 大概影响丙酚替诺福韦的药品 丙酚替诺福韦由 P-gp 和乳腺癌耐药卵白 (BCRP) 转运。估计 P-gp 诱导剂类药品会低落丙酚替诺福韦血浆浓度,这大概招致富马酸丙酚替诺福韦片得到疗效(见表 2)。 富马酸丙酚替诺福韦片与克制 P-gp 和/或 BCRP 的药品适用大概增长丙酚替诺福韦血浆浓度。 在体外,丙酚替诺福韦是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。丙酚替诺福韦的体内漫衍大概会遭到 OATP1B1 和/或 OATP1B3 活性的影响。 丙酚替诺福韦对其他药品的影响 在体外,丙酚替诺福韦不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的克制剂。在体内,其也并非 CYP3A 的克制剂或诱导剂。 在体外,丙酚替诺福韦不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶 (UGT) 1A1 的克制剂。尚不清晰丙酚替诺福韦能否是其他 UGT 酶的克制剂。 下表2中总结了富马酸丙酚替诺福韦片与大概适用的药品之间的药物互相作用信息(“↑”表现增长,“↓”表现低落,“←→”表现无变革“b.i.d.”表现逐日两次,“s.d.”表现单次给药,“q.d.”表现逐日一次;“IV”表现静脉方法)。所述药物互相作用基于接纳丙酚替诺福韦展开的研讨得出,大概是利用富马酸丙酚替诺福韦片刻大概呈现的药物互相作用。 详见阐明书。

【忌讳】对活性身分或以下所列任一赋形剂过敏:α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。

【孕妇及哺乳期乐赢】怀胎 尚无孕妇利用丙酚替诺福韦的数据或此类数据十分无限(不敷 300 例怀胎了局)。不外,少量关于孕妇的数据(凌驾 1000 例袒露了局)评释未呈现与富马酸替诺福韦酯相干的畸形或胎儿/复活儿毒性。 关于生殖毒性,植物研讨未评释存在间接或直接无害影响(拜见[药理毒理])。 若有须要,可思量在怀胎时期利用富马酸丙酚替诺福韦片。 哺乳 尚不清晰丙酚替诺福韦能否会排泄到人乳汁中。但是,植物研讨结果已评释,替诺福韦可排泄至乳汁中。关于替诺福韦在复活儿/婴儿中的影响的信息不充实。 不克不及清除对哺乳期儿童的危害。因而,哺乳时期不该利用富马酸丙酚替诺福韦片。 生养力 尚无富马酸丙酚替诺福韦片影响人类生养力的相干数据。植物研讨未评释丙酚替诺福韦会对生养力孕育发生无害影响。

【儿童乐赢】尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的宁静性和疗效。尚无可用数据。

【老年乐赢】无需针对年事为 65 岁及以上的患者举行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调解(拜见[药理毒理])。

【药物过量】要是产生药物过量,则必需监测患者能否有毒性迹象(拜见不[不良反响])。 富马酸丙酚替诺福韦片药物过量的医治必要接纳一样平常支持性步伐,包罗监测生命体征以及视察患者的临床形态。 替诺福韦可经过血液透析有用扫除,提取系数约为 54%。尚不清晰腹膜透析能否可以或许去除替诺福韦。

【答应文号】H20180060

【规格】25mg*30片

【贮藏】30℃以下生存。

【有用期】24个月

【消费企业】Patheon Inc.

富马酸丙酚替诺福韦片(韦立得)的成果与作用

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