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泰仪(替格瑞洛片)的简介

泰仪(替格瑞洛片)

通用名:替格瑞洛片

消费厂家: 深圳信立泰药业株式会社

答应文号:国药准字H20183320

药品规格:90mg*14片

药品代价:¥92元

泰仪(替格瑞洛片)
药师来电

泰仪(替格瑞洛片)的阐明书

【商品名】

【通用称号】替格瑞洛片

【英文称号】Ticagrelor Tablets

【汉语拼音】Tigeruiluo Pian

【成份】

本品活性成份为替格瑞洛,其化学称号为:(1S, 2S, 3R, 5S)-3-[7-{[(1R, 2S)-2-(3, 4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H[1,2,3]三唑[4,5d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷1,2-二醇

化学布局式:

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分子式:C23H28F2N6O4S

分子量:522.57

【性状】本品为薄膜衣片,撤除包衣后显白色或类白色。

【顺应症】

替格瑞洛与阿司匹林适用,用于急性冠脉综合征(ACS)患者或故意肌梗去世病史且伴有至多一种动脉粥样硬化血栓构成变乱高危要素(见临床实验 PEGASUS研讨)的患者,低落心血管殒命、心肌梗去世和卒中的产生率。

至多在ACS发病后最后12个月内,替格瑞洛的疗效优于氯吡格雷。

在ACS患者中,对替格瑞洛与阿司匹林团结乐赢举行了研讨。结果发明,阿司匹林维持剂量大于100mg会低落替格瑞洛淘汰复合尽头变乱的临床疗效,因而,阿司匹林的维持剂量不克不及凌驾逐日100 mg。

【用法用量】

口服。可在饭前或饭后服用。

除非有明白忌讳,应与阿司匹林团结乐赢。在服用首剂负荷阿司匹林后,阿司匹林的维持剂量为每次75~100mg,逐日1次。

急性冠脉综合征患者:

替格瑞洛片肇始剂量为单次负荷量180 mg(90 mg×2片),然后维持给药,维持剂量为每次1片(90 mg),逐日两次,保举维持医治12个月。除非有临床指征必要中断替格瑞洛片医治(见【临床实验】)。

故意肌梗去世病史的患者:

故意肌梗去世病史至多1年且伴有至多一种动脉粥样硬化血栓构成变乱高危要素(见临床实验 PEGASUS研讨)的患者,当患者必要恒久医治时,保举给药剂量为60mg 逐日2次。对付伴有动脉粥样硬化血栓构成变乱高危害的ACS患者,在用替格瑞洛片90mg或别的二磷酸腺苷(ADP)受体克制剂医治1年后,可立刻开端赐与替格瑞洛片60mg逐日2次连续医治。也可在心肌梗身后2年或停用之前服用的ADP受体克制剂后1年内开端替格瑞洛片医治。服用替格瑞洛片凌驾三年的疗效和宁静性数据另有限。

医治中应只管即便制止漏服。要是患者漏服了一剂,应在预定的下次服药工夫服用一片(患者的下一个剂量)。

要是将别的抗血小板药物调换为替格瑞洛,应在别的抗血小板药物末了一次给药后24小时赐与首剂替格瑞洛片。

对付无法整片吞服的患者,可将替格瑞洛片碾碎成细粉末,并用半杯水与之混淆,立刻饮服。之后再用半杯水洗濯杯子,饮服杯中全部内容物。此混淆物还可以经过鼻胃管(CH8或更大型号)举行给药,但给药后必需用水冲洗鼻胃管。

特别人群

儿童患者:

替格瑞洛在18岁以下儿童中的宁静性和有用性尚未确定,没有研讨数据。

老年患者:

无需调解剂量。

肾功效侵害:

肾功效侵害患者无需调解剂量(见【药代动力学】)。尚无替格瑞洛片用于肾透析患者的相干信息,这些患者不保举使用替格瑞洛。

肝功效侵害:

尚未在重度肝侵害患者对替格瑞洛举行研讨,因而,替格瑞洛片禁用于重度肝侵害患者。在中度肝功效侵害患者中的数占有限,不保举举行剂量调解,但替格瑞洛乐赢应审慎。轻度肝功效侵害的患者无需调解剂量。

【药理毒理】

药理作用:

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其重要代谢产品能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体互相作用,阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产品的活性相称。替格瑞洛还可经过克制均衡型核苷转运体-1(ENT-1)增长部分内源性腺苷程度。

已证明替格瑞洛可在康健受试者和ACS患者中加强如下腺苷诱导的效应:血管扩张(经过在康健意愿者和ACS患者中丈量冠状动脉血流量增长环境而确定;头痛),血小板功效克制(人全血体外实验测得)和呼吸困难。但是,尚不清晰所视察到的腺苷增长与临床结果(如:抱病率-殒命率)之间的干系。

在一项6周研讨中,比力替格瑞洛和氯吡格雷克制血小板聚集(IPA)的作用,对以20 μM ADP 作为血小板聚集冲动剂的急性和慢性血小板克制效应举行了研讨。 

负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后,在研讨第1天对IPA肇始作用举行了评价。如图5所示,替格瑞洛全部工夫点的IPA均较高。约在2小时时,到达了替格瑞洛最大IPA作用,并连续了至多8小时。 

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乐赢6周后,评价替格瑞洛每次90mg逐日2次或氯吡格雷每次75mg逐日一次给药后, IPA衰退环境,异样是对20 μM ADP的反响。

如图6所示,替格瑞洛末次给药后的均匀最大IPA为88%,氯吡格雷的为62%。图6中的插图表现,24小时后,替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA (52%)类似,这评释漏服替格瑞洛患者的IPA可连结与氯吡格雷医治患者的IPA谷值类似。5天后,替格瑞洛组的IPA与慰藉剂组的IPA类似。对付替格瑞洛或氯吡格雷,均不相识出血危害或血栓构成危害能否与IPA有关。

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6周后的均匀血小板聚集克制(IPA)

由氯吡格雷换成替格瑞洛,会使IPA相对增长26.4%,而由替格瑞洛换成氯吡格雷时,会使IPA相对降落24.5%。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛,抗血小板作用不会停止(见【用法用量】)。

毒理研讨:

遗传毒性:替格瑞洛Ames实验、小鼠淋巴瘤实验、大鼠微核实验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产品Ames实验与小鼠淋巴瘤实验结果均为阴性。

生殖毒性:雄性大鼠和雌性大鼠经口赐与替格瑞洛剂量辨别达180与200 mg/kg/天(按AUC盘算,相称于60 kg人最大保举人用剂量90 mg,逐日2次(MRHD)时袒露量的>15倍),未见对生养力的显着影响。雌性大鼠在剂量为≥10 mg/kg/天(按AUC盘算,相称于MRHD时袒露量的1.5倍)时可见动情周期非常产生率增长。

怀胎大鼠胚胎胎仔发育毒性实验中,经口赐与替格瑞洛20~300 mg/kg/天(按mg/m2盘算,20 mg/kg/天相称于MRHD)。300 mg/kg/天(按mg/m2盘算,相称于MRHD的16.5倍)剂量组可见子代非常,包罗肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨枢纽关头错位以及胸骨畸形。怀胎家兔赐与替格瑞洛21~63 mg/kg/天,高剂量(按mg/m2盘算,相称于MRHD的6.8倍)下可见胆囊发育耽误以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。

围产期毒性实验中,怀胎大鼠赐与替格瑞洛10~180 mg/kg/天,高剂量(按mg/m2盘算,相称于MRHD的10倍)下可见幼仔殒命和对幼仔生长的影响。10与60 mg/kg/天(按mg/m2盘算,相称于MRHD的1.5和3.2倍)可见绝对轻细的影响,包罗耳廓伸开、眼展开工夫耽误。

致癌性:小鼠与雄性大鼠经口赐与替格瑞洛剂量辨别达250 mg/kg/天和120 mg/kg/天(按AUC盘算,辨别相称于MRHD时袒露量的19倍和15倍),未见给药相干的肿瘤产生率增长。雌性大鼠在剂量为180 mg/kg/天(按AUC盘算,相称于MRHD时袒露量的29倍)时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤产生率增长,剂量为60 mg/kg/天(MRHD时AUC的8倍)时未见肿瘤产生率增长。

【药代动力学】

一样平常特性:

替格瑞洛的药代动力学呈线性,替格瑞洛及其活性代谢产品(AR-C124910XX) 的袒露量与乐赢剂量大抵成比例。

吸取:

替格瑞洛片可在饭前或饭后服用。替格瑞洛吸取敏捷,中位 Tmax 约为1.5小时。替格瑞洛可疾速天生其重要循环代谢产品AR-C124910XX(也是活性物质),中位 Tmax 约为2.5小时(1.5~5.0)。在所研讨的剂量范畴(30~1260 mg)内,替格瑞洛与其活性代谢产品的 Cmax和AUC与乐赢剂量大抵成比例增长。故意肌梗去世病史患者的替格瑞洛和AR-C124910XX药代动力学特性与ACS人群基真相似。基于PEGASUS研讨的群体药代动力学剖析,稳态时替格瑞洛60 mg组的中位Cmax为391 ng/ml,中位AUC为3801 ng*h/ml。对替格瑞洛90 mg组而言,稳态时Cmax为627 ng/ml,AUC为6255 ng*h/ml。

替格瑞洛的均匀相对生物使用度约为36%(范畴为25.4%至64.0%)。摄食高脂肪食品可使替格瑞洛的AUC增长21%、活性代谢物的Cmax降落22%,但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一样平常以为这些巨大变革的临床意义不大,因而替格瑞洛可在饭前或饭后服用。

替格瑞洛片碾碎后与水混淆经口服给药或经鼻胃管给药至胃部的给药要领,与整片吞服的给药要领相比,在替格瑞洛及其活性代谢物的AUC和Cmax方面具有类似的生物使用度。替格瑞洛片碾碎后与水混淆给药的初始袒露量(给药后0.5~1小时)高于整片吞服给药要领在统一工夫段内的袒露量,但之后(给药后 2~48小时)的血药浓度基真相同。

漫衍:

替格瑞洛的稳态漫衍容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产品与人血浆卵白遍及联合(>99%)。

代谢:

替格瑞洛重要经CYP3A4代谢,少部门由CYP3A5代谢。 

替格瑞洛的重要代谢产品为AR-C124910XX,经体外实验评价表现其亦具有活性,可与血小板P2Y12ADP-受体联合。活性代谢产品的满身袒露约为替格瑞洛的30~40%。

分泌:

替格瑞洛重要经过肝脏代谢消弭。经过利用替格瑞洛放射示踪测得放射物的均匀接纳率约为84%(粪便中含57.8%,尿液中含26.5%)。替格瑞洛及其活性代谢产品在尿液中的接纳率均小于给药剂量的1%。活性代谢产品的重要消弭途径为经胆汁排泄。替格瑞洛的均匀

t1/2约为7小时,活性代谢产品为9小时。

特别人群:

老年人:

群体药代动力学剖析表现,与年老受试者相比,替格瑞洛在老年ACS患者(>75岁)中的袒露量增长(Cmax 和AUC均约为25%),活性代谢产品的袒露量也增长。这些差别无临床意义。

儿童患者:

尚未在儿童人群中对替格瑞洛举行评价。

性别:

与男性患者相比,女性患者对替格瑞洛(Cmax 和AUC辨别为52%和37%)及其活性代谢产品(Cmax 和AUC均约为50%)的袒露较高。这些差别无临床意义。

肾侵害:

与肾功效正常的受试者相比,替格瑞洛在严峻肾侵害(肌酐扫除率<30ml/分钟)患者中的袒露量约低落20%,其活性代谢产品的袒露量约降低17%。

肝侵害:

与康健受试者相比,替格瑞洛在轻度肝侵害患者中的Cmax和AUC辨别高12%和23%,但替格瑞洛的IPA效应类似。现在尚未在重度肝侵害的患者中对替格瑞洛举行研讨,而且没有关于替格瑞洛医治中度肝功效侵害患者的药代动力学信息。在基线时一次或屡次肝功效查抄结果表现肝功效目标中度或重度降低的患者中,替格瑞洛血药浓度均匀值与基线时无降低的患者类似或略高。不发起在中度肝功效侵害患者中举行剂量调解。

种族:

亚裔患者的均匀生物使用度比高加索裔患者高39%。自我认定为黑人患者的替格瑞洛生物使用度比高加索裔患者低18%。在临床药理学研讨中,替格瑞洛在日自己受试者中的袒露量(Cmax和AUC)约比高加索人高40%(校正体重后约为20%),替格瑞洛在康健中国受试者中袒露量比高加索人高40%。西班牙裔或拉丁美洲裔患者的袒露量与高加索人类似。

【不良反响】

两项大范围3期研讨(PLATO和PEGASUS)评价了替格瑞洛的宁静性,这两项实验归入了39,000多例患者。

PLATO研讨中,替格瑞洛医治患者因不良变乱停药的产生率高于氯吡格雷(7.4%和5.4%)。PEGASUS研讨中,与阿司匹林单药医治的患者相比,担当替格瑞洛团结阿司匹林医治的患者因不良变乱而停药的产生率更高(替格瑞洛60 mg联用阿司匹林组16.1%,阿司匹林单药医治组8.5%)。替格瑞洛医治患者中的最常陈诉不良反响为出血和呼吸困难 (见【细致事变】)。

不良反响总结列表

临床研讨中及上市后履历陈诉了以下不良反响(表1)。

不良反响根据药事办理用医学辞书(MedDRA)体系器官分类(SOC)列出。在每个SOC中,药物不良反响根据产生频率分列,产生频率分组根据以下方法界说:非常罕见(≥1/10)、罕见(≥1/100, <1/10)、偶见(≥1/1000, <1/100)、稀有(≥1/10,000, 1/1000),非常稀有(<1/10,000),未知(无法从现无数据预计)。

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a如,膀胱癌、胃癌、结肠癌出血。

b如,瘀伤偏向增长、自觉性血肿、出血本质。

c在上市后履历中发明

d产生频率泉源于实行室视察(尿酸程度自基线的低于正常值或在正常值范畴内降低至>正常值下限。肌酐自基线降低>50%。) ,而非原始不良变乱陈诉频率。

e如,结膜、视网膜、眼内出血。

f如,鼻衄、咯血。

g如,牙龈出血、直肠出血、胃溃疡出血。

h如,瘀斑、皮肤出血、瘀点。

i如,枢纽关头血肿、肌肉出血。

j如,血尿、膀胱炎出血。

k如,阴道出血、血性精液、绝经后出血。

l如,伤害、内伤血肿、内伤出血

对特定不良反响的阐明

出血:

在PLATO研讨中出血变乱的总体结果如图1和表2所示。

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PLATO研讨中出血率的总体结果如表2。

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出血分类界说:

重要致命/危及生命的出血:伴临床显着的血红卵白降落>50 g/L或输注的红细胞单元≥4,或致命出血、或颅内出血、或伴故意包填塞的心包内出血、或由于出血所招致的低血容量休克或严峻低血压必要升压药或手术。

别的重要出血变乱:伴临床显着的血红卵白降落30-50 g/L,或因出血而输血2~3个单元,或明显功效丧失。

主要出血:必要医药干涉以制止或医治出血。

TIMI重要出血:伴临床显着的血红卵白降落(大于50 g/L)或颅内出血。

TIMI主要出血:伴临床显着的血红卵白降落30-50 g/L。

*p-值凭据以医治组为独一表明变量的Cox比例危害模子盘算。

替格瑞洛和氯吡格雷医治后PLATO重要致命/危及生命的出血、PLATO总体重要出血、TIMI重要出血或TIMI主要出血(表2)的产生率无差别。但替格瑞洛组PLATO重要+主要出血之和多于氯吡格雷组。PLATO研讨中产生致命出血的患者很少:替格瑞洛组有20例(0.2%),氯吡格雷组有23例(0.3%)。

年事、性别、体重、种族、天文地区、陪同状态、归并乐赢医治和病史(包罗既往卒中或长久性脑缺血发作)均不克不及预示总体或非操纵性PLATO重要出血。因而,无特殊的人群组处于这些亚类出血的危害中。

CABG相干出血:在PLATO研讨中,1584例(行列步队的12%)患者举行了冠状动脉旁路移植(CABG)手术,此中有42%产生了PLATO重要致命/危及生命的出血,且在两个医治组间无差别。每组中有6例患者产生了致命性CABG出血。

非-CABG相干出血和非操纵相干出血:替格瑞洛与氯吡格雷组的非-CABG相干的PLATO-界说的重要致命/危及生命的出血产生率无差别,但PLATO界说的总体重要出血、TIMI重要出血和TIMI重要+主要出血在替格瑞洛组更为罕见。异样,去失全部的操纵相干出血,替格瑞洛组产生的出血多于氯吡格雷组(表2)。替格瑞洛组由于非操纵相干出血而招致制止医治的产生率(2.9%)高于氯吡格雷组(1.2%;p<0.001)。

颅内出血:替格瑞洛组产生的颅内非操纵性出血的数目(26例患者产生27例次出血,0.3%)多于氯吡格雷组 (n=14例次出血,0.2%),此中,替格瑞洛组的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。两组的总体致命性出血无差别。

PEGASUS研讨中的出血结果:

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表3. 总体出血变乱剖析,各医治组在36个月时Kaplan-Meier预计值(PEGASUS)

出血分类界说:

TIMI重要出血:致命性出血、或任何颅内出血、或临床显着出血体征伴血红卵白(Hgb)低落≥50 g/L,或当Hgb不行得时血细胞压积(Hct)低落15%。

致命性出血:间接招致7天内殒命的出血变乱。

ICH:颅内出血。

其他TIMI重要出血:非致命性且非颅内出血TIMI重要出血。

TIMI主要出血:伴临床显着的血红卵白降落30-50 g/L。

TIMI需就医出血:必要干涉或招致住院或促使评价。

PLATO重要致命性/危及生命的出血:致命性出血、或任何颅内出血、或伴故意包填塞的心包内出血、或伴低血容量休克或需加压剂/强心剂或手术的重度低血压、或伴临床显着的血红卵白低落>50 g/L或输血≥4个红细胞单元。

其他PLATO重要出血:明显功效丧失、或伴临床显着的血红卵白降落30-50 g/L、或输血2-3个红细胞单元。

PLATO主要出血:必要医药干涉以止血或医治出血。

在PEGASUS中,替格瑞洛60 mg逐日两次组中TIMI重要出血变乱的产生率高于阿司匹林单药医治组。与阿司匹林单药医治组相比,未视察到致命性出血的出血危害降低,仅视察到颅内出血危害轻细降低。本研讨中致命性出血变乱较少,替格瑞洛 60 mg医治组中11例(0.3%),阿司匹林单药医治组中12例(0.3%)。替格瑞洛60 mg医治患者中视察到TIMI重要出血危害增长重要是由于胃肠道SOC变乱惹起其他TIMI重要出血的产生频率更高。

在TIMI重要或主要出血、PLATO重要出血和PLATO重要或主要出血种别中,出血增长形式与TIMI重要出血变乱雷同(见表5)。与阿司匹林单药医治相比,替格瑞洛60 mg医治患者中因出血而中断医治的变乱更罕见(辨别为1.5%和6.2%)。这些出血中的大部门严峻水平较低(分类为TIMI需就医出血),如:鼻衄、瘀伤和血肿。

多个预界说亚组(比方:按年事、性别、体重、人种、天文地区、归并症、归并医治以及病史分别)之间,替格瑞洛60 mg医治患者在TIMI重要出血、TIMI重要或主要出血以及PLATO重要出血变乱方面的出血特性同等。

颅内出血:替格瑞洛60 mg和阿司匹林单药医治组中陈诉的自觉性颅内出血的产生率类似(两个医治组中均n=13,0.2%)。与阿司匹林单药医治组相比(n=10, 0.1%),替格瑞洛60 mg医治组(n=15, 0.2%)中创伤性和手术性颅内出血的产生率略有增长。替格瑞洛60 mg组中有6例致命性颅内出血,阿司匹林单药医治组中有5例致命性颅内出血。鉴于研讨人群的明显归并症和心血管危害要素,两医治组中的颅内出血产生率均较低。

呼吸困难

使用替格瑞洛医治的患者中有呼吸困难(觉得呼吸仓促)的陈诉。在PLATO研讨中,替格瑞洛组和氯吡格雷组辨别有13.8%和7.8%的患者陈诉了呼吸困难的不良反响(包罗呼吸困难、静息时呼吸困难、劳力性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难)。研讨者以为替格瑞洛组2.2%的患者和氯吡格雷组0.6%的患者产生的呼吸困难与担当的医治有因果干系,此中多数为严峻不良反响(替格瑞洛组0.14%,氯吡格雷组0.02%)。呼吸困难症状多为轻度至中度,少数在医治开端后晚期单次发作。

与氯吡格雷相比,担当替格瑞洛医治的哮喘/(慢性壅闭性肺病)COPD患者产生非严峻呼吸困难(替格瑞洛组3.29%,氯吡格雷组0.53%)和严峻呼吸困难(替格瑞洛组0.38%,氯吡格雷组0.00%)的危害加大。在相对值方面,该组的危害高于总体PLATO人群的危害。

这些呼吸困难变乱中约有30%在7天内消弭。PLATO中包罗了基线即有充血性心力弱竭、慢性壅闭性肺病或哮喘的患者,这些患者和老年患者中陈诉呼吸困难者更多。替格瑞洛组0.9%的患者因呼吸困难停用研讨药物,氯吡格雷组为0.1%。替格瑞洛组较高的呼吸困难产生率与新发或好转的心肺疾病有关。替格瑞洛对肺功效查抄无影响。

PEGASUS中,14.2%服用替格瑞洛60 mg逐日两次的患者和5.5%服用阿司匹林单药的患者陈诉了呼吸困难。和PLATO研讨一样,最常陈诉的呼吸困难严峻水平为轻至中度(见[细致事变])。被陈诉呼吸困难的患者趋势于老年人,而且基线时有绝对频仍的呼吸困难、COPD、哮喘。

实行室查抄 

血清肌酐:

PLATO研讨中,担当替格瑞洛90 mg医治患者视察到7.4%的血清肌酐程度降低>50%,相比之下,5.9%氯吡格雷医治患者的血清肌酐程度降低>50%。这种降低一样平常不会随着医治连续而希望,通常随着医治继承而低落。即使在那些医治中升幅最大的人当中,停药后也视察到逆转的证据。PLATO研讨医治组中肾脏相干的严峻不良变乱未呈现差别,比方急性肾衰竭、慢性肾衰竭、中毒性肾病或少尿。

PEGASUS研讨中,约4%替格瑞洛60 mg医治患者的血清肌酐程度降低>50%,与阿司匹林单药医治患者比例类似。替格瑞洛医治组和阿司匹林单药医治组中,肾脏相干不良变乱的产生率类似(岂论年事和基线肾功效环境怎样)。

尿酸降低:在PLATO研讨中,担当替格瑞洛医治的患者中有22%的患者血清尿酸程度降低至凌驾正常值下限,而担当氯吡格雷医治的患者中有13%呈现此环境。在PEGASUS中,替格瑞洛90 mg、60 mg以及慰藉剂组的相应百分比辨别为9.1%, 8.8%以及5.5%。替格瑞洛医治组均匀血清尿酸程度降低约15%,氯吡格雷组约降低7.5%,制止医治后,替格瑞洛组低落约7%,但氯吡格雷组未产生低落。在PEGASUS研讨中,发明替格瑞洛90 mg和60 mg组的均匀血清尿酸程度呈现可逆性降低,降低幅度辨别为6.3%和5.6%,与之相比,慰藉剂组则低落1.5%。在PLATO中,替格瑞洛组与氯吡格雷组的痛风性枢纽关头炎的产生频率辨别为0.2%和0.1%。在PEGASUS中,替格瑞洛90 mg、60 mg以及慰藉剂组痛风/痛风性枢纽关头炎的相应频率辨别为1.6%、1.5%以及1.1%。

心动过缓 :

在PLATO的一项归入约3000例患者的Holter亚组研讨中,急性期替格瑞洛医治组产生室性间歇的患者(6.0%)多于氯吡格雷(3.5%)医治组;急性期竣事后1个月,产生率辨别为2.2%和1.6%。PLATO和PEGASUS研讨清除了心动过缓不良变乱危害增长的患者(比方,患有病态窦房结综合征、2度或3度AV停滞或心动过缓相干昏迷但未装起搏器的患者)。PLATO研讨中,替格瑞洛90 mg医治组和氯吡格雷医治组辨别有1.7%和1.5%患者陈诉了昏迷、前兆昏迷和认识丧失。PEGASUS研讨中,替格瑞洛60 mg医治组和阿司匹林单药医治组辨别有1.2%和0.9%患者陈诉了昏迷。

【细致事变】

出血危害

应衡量替格瑞洛乐赢对患者带来的已知出血危害增长与防备动脉粥样硬化血栓变乱获益。若有临床指证,以下患者应慎用替格瑞洛:

有出血偏向(比方近期创伤、近期手术、凝血功效停滞、运动性或近期胃肠道出血)的患者慎用替格瑞洛。有运动性病感性出血的患者、有颅内出血病史的患者、重度肝侵害的患者禁用替格瑞洛。

在服用替格瑞洛片后24小时内团结利用别的大概增长出血危害药品(比方:用非甾体抗炎药(NSAIDS)、口服抗凝血药和/或纤溶剂)的患者,慎用替格瑞洛。

现在尚无有关替格瑞洛对血小板身分输血时止血作用的数据;循环中的替格瑞洛大概会克制已输注的血小板。由于归并利用替格瑞洛和去氨加压素不会低落模板法出血工夫,因而去氨加压素大概对临床出血变乱没有作用。 

抗纤维卵白溶解疗法(氨基己酸或氨甲环酸)和/或重组因子Ⅶa疗法大概会加强止血作用。在确定出血缘故原由且控制出血后,可重新利用替格瑞洛片。

手术:

应发起每一位患者,在他们将要担当任何预定的手术之前和服用任何新药之前,应见告医师和牙医其正在利用替格瑞洛。

在PLATO研讨中,对付举行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者,当在手术前一天停药时,替格瑞洛惹起的出血变乱多于氯吡格雷,但是,在手术前2天或更多天停药时,则两组的重要出血变乱产生率相称。对付实行择期手术的患者,要是抗血小板药物医治不是必需的,应在术前7天制止利用替格瑞洛。

肝功效侵害:

中度肝功效侵害患者中替格瑞洛乐赢履历无限,发起审慎乐赢。重度肝功效侵害患者忌讳利用替格瑞洛(见【用法用量】和【药代动力学】)。

处于心动过缓变乱伤害中的患者: 

由于在晚期临床研讨中每每视察到无症状的室性间歇,因而在评价替格瑞洛的宁静性和有用性的重要研讨中,均清除了心动过缓变乱危害很大的患者(比方患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导停滞或心动过缓相干昏迷但未装起搏器的患者)。由于在这些患者中的临床履历无限,因而应慎用替格瑞洛。

别的,在替格瑞洛与已知可惹起心动过缓的药物团结乐赢时也应该警惕。但在PLATO实验中,在与一种或多种已知可惹起心动过缓的药物(比方96%β-受体停滞剂、33%钙通道停滞剂地尔硫卓和维拉帕米、以及4%地高辛)适用后,未视察到具有临床意义的不良反响。

PLATO的Holter亚组研讨时期,在ACS急性期,替格瑞洛组产生室性间歇>3秒的患者多于氯吡格雷组。在ACS急性期内,在替格瑞洛医治组中,Holter监测发明慢性心力弱竭(CHF)患者室性间歇的增长高于总体研讨人群,但是在用替格瑞洛医治1个月或与氯吡格雷相比却未呈现此类状态。在此患者人群中,未呈现与此不屈衡环境(包罗昏迷和起搏器植入术)相干的不良临床结果。

呼吸困难:

替格瑞洛医治的患者中陈诉有呼吸困难,通常为轻、中度呼吸困难,无需停药即可缓解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛医治中产生呼吸困难的相对危害大概加大,有哮喘和/或慢性壅闭性肺病(COPD)病史的患者应慎用替格瑞洛。替格瑞洛招致呼吸困难的机制现在仍不清晰。要是患者陈诉呈现了新的、连续的或减轻的呼吸困难,那么应该对其举行细致研讨,要是无法耐受,则应制止替格瑞洛片医治。(见【不良反响】)

在PLATO实验的亚组研讨中,对199例患者(无论能否陈诉有呼吸困难)举行了肺功效查抄。在医治1个月或至多6个月落伍行评价,未发明对肺功效的不良影响。

肌酐程度降低:

在替格瑞洛医治时期肌酐程度大概会降低,其发病机制现在仍不清晰。在ACS患者中,发起应凭据通例临床理论查抄肾功效,在替格瑞洛医治1个月落伍行查抄,应特殊存眷≥ 75岁的患者、中度/重度肾侵害患者和担当血管告急素受体阻断(ARB)归并医治的患者。

血尿酸增长:

替格瑞洛医治时期大概呈现高尿酸血症。对付有既往高尿酸血症或痛风性枢纽关头炎的患者应慎用替格瑞洛。为审慎起见,不发起尿酸性肾病患者利用替格瑞洛。

晚期停药:

由于患者的底子疾病,晚期停用任何抗血小板药物包罗替格瑞洛,可招致心肌梗去世、卒中和殒命的危害增长,应制止停止替格瑞洛片医治。

别的:

基于在PLATO实验中视察到的阿司匹林维持剂量对付替格瑞洛相较于氯吡格雷疗效的干系,不保举替格瑞洛与维持剂量>100 mg的阿司匹林团结乐赢(见【临床实验】)。

应制止替格瑞洛与CYP3A4强克制剂归并利用(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦),由于归并乐赢大概会使替格瑞洛的袒露明显增长(见【药物互相作用】)。

不发起替格瑞洛与CYP3A4强诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西温和苯巴比妥)团结乐赢,由于归并乐赢大概会招致替格瑞洛的袒露量和有用性降落。

不发起替格瑞洛与医治指数窄的CYP3A4底物(即西沙必利和麦角生物碱类)团结乐赢,由于替格瑞洛大概会使这些药物的袒露量增长(见【药物互相作用】)。

不发起替格瑞洛与大于40 mg的辛伐他汀或洛伐他汀团结乐赢。

在地高辛与替格瑞洛归并乐赢时,发起举行亲昵的临床和实行室监测。

尚无替格瑞洛与维拉帕米、奎尼丁等强效P-糖卵白(P-gp)克制剂和中效CYP3A4克制剂团结乐赢大概增长替格瑞洛袒露的数据。要是无法制止团结乐赢,则乐赢时应审慎。

对驾驶和操纵呆板本领的影响:

现在还无替格瑞洛对驾驶和机器操纵本领影响的研讨。替格瑞洛对驾驶和机器操纵本领无影响或只具有巨大的影响。

替格瑞洛医治时期陈诉了头晕和认识含糊症状,因而,呈现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应分外警惕。

【忌讳】

对替格瑞洛或本品任何辅料身分过敏者。

运动性病感性出血(如消化性溃疡或颅内出血)的患者。

有颅内出血病史者。

重度肝功效侵害患者。

因团结乐赢可招致替格瑞洛的袒露量大幅度增长,克制替格瑞洛片与强效CYP3A4克制剂(如:酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)团结乐赢。

【孕妇及哺乳期妇女乐赢】

怀胎

尚无有眷注孕妇女利用替格瑞洛医治的比较研讨。植物研讨表现,母体担当约5~7倍人体最大保举乐赢剂量(MRHD,凭据体外貌积)时,替格瑞洛会引发胎儿畸形。只要潜伏获益大于对胎儿的危害时,才气在有身时期利用替格瑞洛。 

哺乳

替格瑞洛或其活性代谢产品能否会排泄到人乳中仍未知。替格瑞洛可经过大鼠乳汁排泄。由于很多药物可排泄至人乳中,且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜伏严峻不良反响大概,因而,应在思量替格瑞洛对母亲的紧张性后,再决议是制止哺乳照旧中断药物。

【儿童乐赢】

替格瑞洛片对18岁以下儿童的宁静性和有用性尚未建立。

【老年乐赢】

老年患者无需调解剂量。见【用法用量】。

在PLATO和 Pegasus研讨中,43%的患者≥65岁,15%的患者≥75岁。各医治组和年事组的绝对出血危害类似。

老年患者与年老患者的宁静性或有用性总体无差别。但是,凭据临床履历并不克不及确定老年与年老患者之间的药效差别是同等的,某些老年患者对药物更为敏感的环境不克不及清除。

【药物互相作用】

替格瑞洛重要为CYP3A4底物和CYP3A4弱克制剂。替格瑞洛照旧一种糖卵白(P-gp)底物和一种弱的P-gp克制剂,而且大概会增长P-gp底物的袒露量。

其他药物对替格瑞洛的影响:

经CYP3A4代谢的药品

CYP3A克制剂 :

CYP3A4强效克制剂-归并利用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC辨别增长2.4倍和7.3倍,活性代谢产品的Cmax和AUC辨别降落89%和56%;预期别的CYP3A4的强克制剂(克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)也会有类似的影响,因而应制止替格瑞洛与CYP3A强效克制剂(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等)团结利用(见【忌讳】和【药代动力学】)。

CYP3A4中度克制剂-地尔硫卓与替格瑞洛适用会使替格瑞洛的Cmax增长69%,AUC增长至原来的2.7倍,而使活性代谢产品的Cmax降落38%,AUC稳定。替格瑞洛对地尔硫卓的血药浓度程度无影响。其他CYP3A4中度克制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素和氟康唑)预期会有类似的影响,可与替格瑞洛适用。

CYP3A诱导剂:

归并利用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC辨别低落73%和86%,活性代谢产品的Cmax未产生转变,AUC低落46%。预期别的CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西温和苯巴比妥)也会低落替格瑞洛的袒露。替格瑞洛与强效CYP3A诱导剂归并乐赢大概会低落替格瑞洛的袒露量与疗效,因而,不勉励将这些药物与替格瑞洛归并利用。

阿司匹林 :与大于100 mg维持剂量阿司匹林适用时,会低落替格瑞洛淘汰复合尽头变乱的临床疗效。

环孢霉素(P-gp及CYP3A克制剂)

归并利用环孢霉素(600mg)和替格瑞洛,可使替格瑞洛的Cmax和AUC辨别增长2.3倍和2.8倍。适用环孢霉素后,替格瑞洛活性代谢物的AUC降低了32 %、Cmax低落15 %。

尚无替格瑞洛与别的强效P-糖卵白(P-gp)克制剂和中效CYP3A4克制剂(比方维拉帕米、奎尼丁)团结乐赢大概增长替格瑞洛袒露的数据。要是无法制止团结乐赢,则乐赢时应审慎(拜见【细致事变】)。

别的:

临床药理学互相作用研讨表现,替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素适用时,与替格瑞洛独自乐赢相比,对替格瑞洛或其活性代谢产品的PK、ADP诱导的血小板聚集没有任何影响。如呈现临床指征,对付可转变止血结果的药物,与替格瑞洛团结使用时应审慎。

在逐日少量饮用葡萄柚汁(3x 200ml)后,视察到替格瑞洛的袒露量增长2倍,对付大少数患者而言,预期此种水平的袒露量增长并不具有临床意义。

替格瑞洛对别的药物的影响:

由CYP3A4代谢的药物

辛伐他汀:由于经过CYP3A4代谢,替格瑞洛可使其血清浓度降低。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增长81%、AUC增长56%,辛伐他汀酸的Cmax增长64%、AUC增长52%,有些患者会增长至2~3倍。替格瑞洛与剂量凌驾40 mg/日的辛伐他汀归并给药可引发辛伐他汀不良反响,应与潜伏获益之间举行衡量。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。替格瑞洛大概对洛伐他汀有类似的影响,但预期对其他他汀类药物无临床明显性影响。在与替格瑞洛适用时,辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg。

阿托伐他汀:阿托伐他汀和替格瑞洛团结乐赢,可使阿托伐他汀酸的Cmax增长23%、AUC增长36%。全部阿托伐他汀酸代谢产品的AUC和Cmax也会呈现雷同增长。思量这些增长没有临床明显意义。

不克不及清除对其他CYP3A4代谢他汀类药物也有类似的影响。PLATO研讨中替格瑞洛组患者担当了许多他汀类药物,此中93%的PLATO行列步队未呈现与他汀类药物宁静性有关的担心。

替格瑞洛为CYP3A4弱克制剂。不发起替格瑞洛与医治指数局促的CYP3A4底物(即西沙必利或麦角生物碱类)团结乐赢,由于替格瑞洛大概会使这些药物的袒露量增长(见【细致事变】)。

经过CYP2C9代谢的药物:

替格瑞洛和甲苯磺丁脲团结乐赢,两种药物的血浆浓度均无转变,提示替格瑞洛不是CYP2C9的克制剂,不太大概转变CYP2C9介导的药物(如华法林和甲苯磺丁脲)的代谢。

口服避孕药

替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇适用时会使炔雌醇的袒露增长约20%,但不会转变左炔诺孕酮的PK。当替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇归并利用时,预期不会对口服避孕药的有用性孕育发生具有临床意义的影响。

 P-gp底物(包罗地高辛、环孢霉素)

替格瑞洛和地高辛团结乐赢可使后者的Cmax增长75%和AUC增长28%。替格瑞洛团结乐赢还会使地高辛均匀谷浓度降低约30%,一些个别最大可降低至原来的两倍。在地高辛存在下,替格瑞洛及其活性代谢产品的Cmax和AUC未受影响。因而发起替格瑞洛与医治指数较窄的P-gp依赖性药物(如地高辛)团结利用时,应举行得当的临床和/或实行室监测。

替格瑞洛对环孢霉素的血浆程度无影响。尚未研讨替格瑞洛对别的P-gp底物的影响。

已知可诱导心动过缓的药物:

由于视察到无症状的室性间歇和心动过缓,因而在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物团结乐赢时,应审慎乐赢。但在PLATO实验中,与一种或多种已知可诱导心动过缓的药物(比方,96%β-停滞剂、33%钙通道停滞剂地尔硫卓和维拉帕米以及4%地高辛)适用时,未视察到有临床意义的不良变乱产生。

与别的药物团结医治:

在临床研讨中,每每将替格瑞洛与阿司匹林、质子泵克制剂、他汀类药物、β-受体停滞剂、血管告急素转换酶克制剂和血管告急素受体停滞剂团结乐赢用于陪同疾病的恒久医治,与肝素、低分子肝素和静脉GpIIb/IIIa克制剂团结乐赢用于陪同疾病的短期医治。未视察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用呈现。

替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素团结乐赢对活化部门凝血酶工夫(aPTT)、活化凝血工夫(ACT)或Xa因子含量测定无影响。但是由于潜伏的药效学互相作用,当替格瑞洛与已知可转变止血的药物适用时应审慎。

由于SSRI医治中陈诉有出血非常(如帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰),因而发起SSRI应慎与替格瑞洛适用,适用大概会增长出血危害。

【药物过量】

现在还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药,估计替格瑞洛不行经过透析扫除(见【细致事变】)。应凭据本地尺度医疗理论处理乐赢过量。与血小板克制相干的出血危害连续工夫的延伸为可以预期的替格瑞洛过量药理效应,如产生出血,应接纳得当的支持性医治步伐。

替格瑞洛片单剂量给药高达900 mg可很好耐受。单剂量递增研讨结果表现,替格瑞洛片的剂量限定反响为胃肠道毒性。药物过量大概惹起的具有临床意义的别的不良反响包罗呼吸困难和室性停搏,应举行心电图监测。

【临床实验】

急性冠脉综合征(ACS)和心肌梗身后二级防备。

PLATO研讨(急性冠状动脉综合征):

替格瑞洛临床疗效证据源自PLATO研讨,一项随机、双盲研讨,在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中比力替格瑞洛(N=9333)和氯吡格雷(N=9291)的疗效,两个药物均是与阿司匹林及其他尺度医治药物举行团结乐赢医治。患者担当至多6个月最多直至12个月医治。纵然是已中断乐赢的病例,研讨尽头在研讨完成时得到。

对付近来在24小时内有胸痛或症状发作的患者,随机分派至替格瑞洛或氯吡格雷医治组。对付曾经担当氯吡格雷医治的患者,可当选并随机分派至任一研讨医治组。无论是拟接纳药物或参与医治的ACS患者均可以当选,但是患者的随机并不取决于将要接纳的医治方法。氯吡格雷组受试者要是在随机前未担当过氯吡格雷医治,则赐与氯吡格雷初始负荷剂量为300 mg。对付举行PCI医治的患者,可凭据研讨者决议分外担当氯吡格雷300 mg剂量医治。全部随机分入替格瑞洛组的受试者均担当180 mg负荷剂量医治,随后担当90 mg逐日两次维持剂量的医治。保举阿司匹林归并乐赢的负荷剂量为160~500 mg,保举阿司匹林的维持剂量为逐日75~100 mg,但可凭据当地详细环境增长阿司匹林的维持剂量。

由于替格瑞洛经CYP3A酶代谢,研讨方案发起在两个研讨医治组中限定辛伐他汀和洛伐他汀最大剂量不凌驾40 mg。因出血危害增长,研讨清除了已往6个月内曾呈现颅内出血、胃肠道出血或存在别的可诱收回血要素的患者。

PLATO研讨的患者重要为男性(72%)和高加索人(92%),约43%患者>65岁,15%患者>75岁。 

研讨重要尽头为初次心血管殒命、非致命性心肌梗去世(MI)(无症状MI除外)或非致命性卒中的复合尽头。此中各项构成部门作为主要尽头被评价。

研讨药物中位袒露工夫为277天,约对折患者研讨前担当氯吡格雷医治,约99%患者在PLATO研讨时期担当肯定工夫的阿司匹林医治。基线时约35%患者正在担当他汀类药物医治,93%患者在PLATO研讨时期担当肯定工夫的他汀类药物医治。

重要复合尽头、重要尽头各构成部门的结果见表4,各主要尽头的剖析以心血管(CV)殒命、心肌梗去世(MI)以及卒中和全因殒命率的方法给出。

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a 恣意工夫初次产生的特定变乱

b 包罗呈现其他非致命性变乱或殒命的患者

两医治组间复合尽头的差别泉源于心血管殒命和心肌梗去世,两者作为主要尽头均具有统计学差别,但卒中没有明显的差异。对付全因殒命的获益具有统计学明显性(p = 0.0003),危害比为0.78。

PLATO研讨时期置入恣意支架的11289例PCI患者中,替格瑞洛组支架置入术后血栓构成的危害(判断为“确定”的达1.3%)低于氯吡格雷组(1.9%)(HR 0.67,95% CI 0.50~0.91;p=0.0091),药物洗脱支架组和金属裸支架组的结果类似。

在整个研讨中,至初次心血管殒命、非致命性MI或非致命性卒中重要复合尽头工夫的Kaplan-Meier曲线图,见图2。

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曲线在30地利开端分散(RRR 12%),并且在整个12个月的医治时期,不停连结着分散形态。

研讨了遍及的生齿学、基线归并乐赢和其他差别医治要领对结果的作用,大部门研讨结果见图3。对付这些剖析结果需审慎解读,由于在少量剖析结果中存在必然性要素。固然大部门剖析结果表现的疗效与团体结果相同等,但是有两个显着的破例环境:地区性的差别和阿司匹林维持剂量的明显影响。这些结果将在上面内容进一步讨论。

图3表现的大部门为基线特性,但部门反应出随机化后的测定结果(如终极诊断、阿司匹林维持剂量、PCI利用环境)。患者未按初始诊断分层,但是在不稳固性心绞痛亚组(随机化后测定)中的疗效小于非ST段举高型心肌梗去世(NSTEMI)和ST段举高型心肌梗去世(STEMI)亚组的疗效。图3也表现了基于终极诊断(STEMI、NSTEMI和不稳固性心绞痛)的亚组结果。

与氯吡格雷相比,在UA/NSTEMI和STEMI人群中,替格瑞洛均淘汰了重要复合尽头的产生。因而,替格瑞洛片 90 mg逐日两次与低剂量阿司匹林团结乐赢可用于ACS患者(不稳固型心绞痛、非ST段举高型心肌梗去世[NSTEMI]或ST段举高型心肌梗去世[STEMI]);包罗药物医治患者和实行经皮冠状动脉参与术(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。

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亚组剖析

PLATO研讨中中国患者亚组的研讨结果:

共归入了416名中国患者,此中209名患者随机担当替格瑞洛医治,207名患者随机担当氯吡格雷医治。

在中国亚组中,替格瑞洛与氯吡格雷相比在心血管殒命、心肌梗去世和卒中构成的重要复合尽头的HR=0.77([95% CI 0.42, 1.43]) ,该结果与表现替格瑞洛疗效更优的PLATO总人群结论大要同等(表5)。

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与PLATO研讨的总体结果比力,中国亚组的重要出血变乱产生率绝对较低。

在中国亚组中,替格瑞洛组、氯吡格雷组“总体重要出血变乱”的产生率辨别为6.8%(14/207)、3.9%(8/203),重要致命性/危及生命出血变乱的产生率辨别为5.3%(11/207)、3.0%(6/203),数据表现替格瑞洛组的出血变乱产生率在数值上高于氯吡格雷组,但是,因病例数无限,组间比力差别无统计学意义。

Holter亚研讨:

为了研讨PLATO研讨中室性间歇和别的心律变态发作的产生,研讨者在一组触及近3000例患者的亚组中举行了Holter监测,在这些患者中有2000例患者有ACS急性阶段和1个月后的记录。存眷的重要变量为≥3秒的室性间歇的产生率。急性期中替格瑞洛组(6.0%)比氯吡格雷组(3.5%)有更多的患者呈现了室性间歇;而在1个月之后,替格瑞洛组为2.2%,氯吡格雷组为1.6%。替格瑞洛组患者中,有充血性心力弱竭(CHF)病史的患者在ACS急性期产生室性间歇频率的增长更为显着(9.2%,无CHF病史者为5.4%;氯吡格雷组患者有CHF病史者为4.0%,无CHF病史者为3.6%)。在一个月时未产生此类不屈衡:替格瑞洛组有和无CHF病史的患者产生率辨别为2.0%和2.1%,氯吡格雷组辨别为3.8%和1.4%。但在此患者人群中未呈现与此不屈衡环境(包罗起搏器植入术)相干的不良临床结果。

PLATO遗传亚研讨:

PLATO研讨中,对10285例患者举行了CYP2C19和ABCB1基因检测,提供了基因型分组与PLATO结果之间的干系。与氯吡格雷相比,替格瑞洛在低落重要心血办事件方面的优效性不受患者CYP2C19或ABCB1基因型的明显影响。与总体PLATO研讨类似,无论是CYP2C19或ABCB1的基因型,替格瑞洛和氯吡格雷医治组中总体PLATO重要出血无差别。与氯吡格雷组相比,替格瑞洛组非CABG的 PLATO重要出血在携带1个或多个CYP2C19功效缺失等位基因的患者中增长,但在无功效缺失等位基因的患者与氯吡格雷组类似。

团结有用性和宁静性复合尽头

团结有用性和宁静性复合尽头(心血管殒命、心肌梗去世、卒中或PLATO界说‘总体重要’出血)表现,与氯吡格雷相比,在ACS变乱后的12月内,替格瑞洛疗效的获益未因重要出血变乱(ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257)而抵消。

PEGASUS研讨:

PEGASUS TIMI-54研讨为一项在21162例患者中举行的变乱驱动、随机、双盲、慰藉剂比较、平行组、国际多中央研讨,在故意肌梗去世病史且伴有至多一种动脉粥样硬化血栓构成变乱高危要素的患者中,比力两种剂量替格瑞洛(90 mg逐日两次或60 mg逐日两次)团结低剂量ASA(75至-150 mg)与ASA单药医治防备动脉粥样硬化血栓构成变乱的结果。

年事≥50岁、随机分组前1至3年具故意肌梗去世病史且至多有以下一种动脉硬化血栓构成危害要素的患者切合入组要求:年事≥65岁、必要药物医治的糖尿病、既往心肌梗去世复发、多血管冠状动脉疾病证据或慢性非终末期肾功效不全。

以下患者不切合入组要求:研讨时期方案利用P2Y12受体拮抗剂、双嘧达莫、西洛他唑或抗凝血剂医治的患者;患有出血性疾病或具有缺血性卒中或颅内出血、中枢神经体系肿瘤或颅内血管非常病史的患者;前6个月内呈现胃肠道出血或前30天内实行大手术的患者。

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替格瑞洛60 mg逐日两次和90 mg逐日两次医治方案联用阿司匹林在防备动脉硬化血栓构成变乱(复合尽头:心血管殒命、MI以及卒中)方面均优于阿司匹林单药医治, 在整个研讨时期具有同等的医治结果(替格瑞洛60 mg组:RRR为16%,ARR为1.27%;替格瑞洛90 mg组:RRR为15%,ARR为1.19%)。

固然替格瑞洛60 mg和90 mg的疗效类似,但有证据评释触及到出血和呼吸困难危害时,较低剂量的耐受性和宁静性更好。因而,发起在故意肌梗去世病史(1年以上)且具有动脉粥样硬化血栓构成变乱高危害的的患者中,赐与替格瑞洛片 60 mg逐日两次与阿司匹林适用,用于防备动脉硬化血栓构成变乱(心血管殒命、心肌梗去世以及卒中)。

绝对于单用阿司匹林,替格瑞洛60 mg逐日两次明显淘汰了重要复合尽头变乱(心血管殒命、MI以及卒中)。各组份对重要复合尽头的淘汰均具有肯定的影响(心血管殒命:RRR为17%;MI:RRR为16%;卒中:RRR为25%)。

1~360天(17% RRR)和361天当前(16% RRR)的复合尽头RRR类似。乐赢工夫凌驾3年的有用性和宁静性数占有限。

心肌梗身后临床体现稳固凌驾2年的患者或制止利用ADP受体克制剂医治凌驾1年的患者,每天两次服用替格瑞洛60 mg,没有获益(心血管殒命、心肌梗去世以及卒中的重要复合尽头变乱没有低落,并且会增长重要出血)。

由于出血和呼吸困难, 60mg替格瑞洛的停止医治率在75岁以上患者中(42%)高于年老患者(23~31%),75岁以上患者比慰藉剂组高10%(辨别为42%和29%)。

亚组剖析

Pegasus研讨中国患者亚组的研讨结果:

共随机化383名中国患者,此中127名患者担当替格瑞洛90mg医治,129名患者担当替格瑞洛60mg医治,127名患者担当慰藉剂。

在中国亚组,对付重要变量,即心血管殒命,MI和卒中复合尽头,相比于慰藉剂替格瑞洛90 mg组HR为0.54(95% CI 0.20, 1.45),替格瑞洛60 mg组HR为0.70(95% CI 0.28, 1.75)(见表 8)。基于PEGASUS研讨总人群的点预计值和95% CI完全位于中国行列步队的95% CI范畴内,该结果表现中国行列步队与PEGASUS总人群相比,以及两个替格瑞洛剂量组之间,疗效基本同等。

接纳TIMI和PLATO界说,对中国行列步队中的出血变乱(医治中)举行剖析,与PEGASUS研讨总人群相比,中国行列步队中较少呈现TIMI重要出血、TIMI重要出血或主要出血、PLATO重要出血、致命性出血和颅内出血变乱,别的全部出血变乱均为自觉性陈诉。出血变乱的团体形式与PEGASUS总人群同等。替格瑞洛医治组中因出血变乱招致的AE类似,且高于慰藉剂组。与PEGASUS总人群相比,中国行列步队中因出血变乱招致的AE的产生频率通常较低。

中国行列步队中,TIMI重要出血变乱数目较少:替格瑞洛90 mg、替格瑞洛60 mg和慰藉剂组中辨别有1例(0.8%)、2例(1.6%)和0例(0.0%)患者产生。中国行列步队中仅陈诉1例颅内出血变乱,该变乱产生在替格瑞洛60mg组中,该变乱招致殒命。中国行列步队中,PLATO重要出血变乱形式与TIMI重要出血以及TIMI重要出血或主要出血的变乱形式类似。PLATO重要出血变乱数目较少:替格瑞洛90 mg、替格瑞洛60 mg和慰藉剂组患者人数辨别有2(1.7%)、2(1.6%)和0例(0.0%)患者产生。

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【贮藏】密闭,30℃以下生存。 

【包装】90mg/片;铝塑泡罩包装,14片/板,1板 /盒;14片/板,2板/盒。

【有用期】24个月

【消费企业】深圳信立泰药业株式会社

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