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马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)的简介

马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)

通用名:马来酸吡咯替尼片

消费厂家: 江苏恒瑞医药株式会社

答应文号:国药准字20180012

药品规格:160mg*28片

药品代价:¥0元

马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)
药师来电

马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)的阐明书

【商品名】艾瑞妮

【通用名】马来酸吡咯替尼片

【汉语拼音】Malaisuan Biluotini Pian

【英文名】Pyrotinib Maleate Tablets

【成份】本品活性成份为马来酸吡咯替尼,其化学称号为:(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺马来酸盐(1∶2)。

 

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【性状】本品为薄膜衣片,撤除包衣后显黄色。

【功效主治】本品团结卡培他滨,实用于医治表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未担当或担当过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。利用本品前患者应担当过蒽环类或紫杉类化疗。该顺应症是基于一项包罗128例既往担当过或未担当过曲妥珠单抗医治的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床实验的结果赐与的有条件答应。该顺应症的完全答应将取决于正在举行简直证性实验证明本品在该人群的临床获益。(见【临床实验】)

【用法用量】本品应在有抗肿瘤药物医治履历的大夫引导下开端利用。HER2检测:在利用本品医治前,应利用经充实验证的检测要领举行HER2形态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。保举剂量和给药要领:吡咯替尼保举剂量为400 mg,逐日1次,餐后30分钟内口服,每天统一工夫服药。一连服用,每21天为一个周期。要是患者漏服了某一天的吡咯替尼,不必要补服,下一次按方案服药即可。卡培他滨的保举剂量为1000 mg/m2,逐日2次口服(早晚各1次,逐日总剂量2000 mg/m2),在餐后30分钟内服用(早上一次与吡咯替尼同服),一连服用14天苏息7天,每21天为一个周期。有关卡培他滨乐赢的细致信息,请拜见卡培他滨的药品阐明书。医治乐赢应连续直到疾病希望或呈现不克不及耐受的毒性反响。剂量调解药物不良反响所致的剂量调解:医治历程中如患者呈现不良反响,可经过停息给药、低落剂量大概制止给药举行办理。对付腹泻、皮肤不良反响可起首举行对症医治并亲昵视察。对症医治后仍未缓解的不良反响,可参考表1准绳对吡咯替尼/卡培他滨举行停息乐赢或/和下调度量。吡咯替尼的剂量调解要领拜见表2。针对吡咯替尼罕见不良反响的办理可参考【细致事变】。一些连续存在的2级不良反响也大概必要屡次停息乐赢和/或下调度量。每次停息均应在不良变乱规复至0~1级且并发症消散后再规复给药。吡咯替尼的每次一连停息工夫和每个周期累计停息工夫不该凌驾14天。如停息给药后受试者仍有临床不行控制(即临床医治或视察≤14天后仍存在,呈现≥2次)的不良变乱,则在停息后规复乐赢时应淘汰一个程度的剂量,吡咯替尼容许下调最低剂量为240 mg。卡培他滨应该凭据其现行阐明书举行剂量耽误和/或减量。

 

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药物互相作用所致的剂量调解:尚未展开评价吡咯替尼与其他药物之间互相作用的体内研讨。如归并利用CYP3A4强克制剂和强诱导剂,应亲昵监测,联合临床视察思量能否举行剂量调解(拜见【药物互相作用】)。特别人群的利用儿童患者:尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的宁静性和有用性数据。不保举18岁以下患者利用。老年患者:吡咯替尼在老年患者中的利用履历无限,发起对付65岁以上的患者应凭据临床环境和实行室查抄目标在医师引导下慎用和调解乐赢剂量(见【老年乐赢】)。肝功效不全患者:现在尚未针对肝功效不全患者举行研讨,尚无中、重度肝功效不全患者的乐赢数据。由于本品重要经肝脏代谢,中、重度肝功效不全的患者不保举利用。肾功效不全患者:现在尚无针对肾功效不全患者举行的药代动力学研讨,尚无肾功效不全患者的临床乐赢数据。康健受试者口服[14C]标志吡咯替尼后,不敷2%的放射性物质经尿分泌,提示肾脏功效不全对吡咯替尼袒露影响十分无限。肾功效不全患者仍应在医师引导下审慎利用吡咯替尼。

【药理毒理】药理作用吡咯替尼是不行逆的小分子受体酪氨酸激酶克制剂,明显克制表皮生长因子受体(ErbB1/EGFR)和人表皮生长因子受体2(ErbB2/HER2),对折克制浓度(IC50)辨别为5.6 nM、8.1 nM。吡咯替尼可明显克制HER2高表达的肿瘤细胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌肿瘤细胞)生长,IC50为1~43 nM。在多种移植瘤裸小鼠模子(乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中,吡咯替尼可明显克制HER2因子驱动的肿瘤生长,克制HER2介导的卑鄙信号通路,将肿瘤细胞停滞在细胞周期G1期。

毒理研讨

遗传毒性:吡咯替尼在鼠伤寒梵衲氏菌复兴渐变实验(AMES)、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变实验和小鼠骨髓细胞微核实验中结果均为阴性。

生殖毒性:SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120 mg/kg时雄鼠的体重增长减慢,精子运动度低落;雌鼠的体重增长减慢,生殖功效低落,在剂量为60、120 mg/kg时具有晚期胚胎毒性。吡咯替尼对雌鼠生养力和晚期胚胎发育毒性的未见显着毒性反响剂量(NOAEL)为30 mg/kg,对雄鼠生养力和晚期胚胎发育毒性的NOAEL为60 mg/kg。怀胎SD大鼠于怀胎第6~15天灌胃赐与吡咯替尼35 mg/kg/天及以上的剂量对母体有肯定毒性,重要体现为体重增长迟钝、食量淘汰和胎盘分量加重。每天灌胃赐与吡咯替尼35 mg/kg对胚胎和胎仔发育无毒性作用,70 mg/kg/天剂量时可见体现为胎仔脑室扩展的产生率增长,胎仔骨骼查抄未见显着畸形或非常。140 mg/kg/天剂量时可见脑室扩展的产生率增长,胎仔骨骼畸形或变异的窝数增长,重要体现为胸椎哑铃型。因而,怀胎SD大鼠灌胃赐与吡咯替尼对怀胎SD大鼠对母体的NOAEL小于35 mg/kg/天,对胚胎和胎仔发育的NOAEL为35 mg/kg/天。交配乐成的雌性新西兰兔于怀胎6~18天每天一次灌胃赐与40 mg/kg吡咯替尼,可见肯定的亲代毒性、生殖毒性及胚胎毒性。亲代毒性重要体现为孕兔体重增重及摄食量低落;生殖毒性重要体现为子宫分量及系数低落;胚胎毒性重要体现为吸取胎降低,活胎数、怀胎率低落;10 mg/kg组仅可见肯定的胚胎及胎仔发育毒性,重要体现为胎兔第5~6胸骨节骨化不全产生率降低。因而,吡咯替尼对亲代母兔及生殖毒性的NOAEL均为10 mg/kg,对胚胎及胎仔发育的NOAEL为2.5 mg/kg。

致癌性:吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性研讨正在举行中。

【药代动力学】乳腺癌患者一连逐日1次口服吡咯替尼,第8天吡咯替尼血药浓度达稳态,血药浓度-工夫曲线上面积(AUC)积蓄比为1.22~1.57,一连给药未见显着积蓄。

吡咯替尼与卡培他滨联用时,逐日口服一连14天后,吡咯替尼AUC积蓄比类似为1,未见显着的积蓄。在逐日160~400 mg剂量范畴内,稳态时吡咯替尼的AUC0-24h和血药峰浓度(Cmax)基本随着给药剂量的增长而增大。

乳腺癌患者口服吡咯替尼(逐日160~400 mg)团结卡培他滨,稳态时吡咯替尼中位血药浓度达峰工夫为4.0~5.0小时。逐日400 mg吡咯替尼均匀Cmax约为170 ng/mL。

食品影响

康健受试者辨别于高脂餐后及枵腹形态下口服1次320 mg吡咯替尼,较枵腹形态,高脂餐后口服吡咯替尼使AUC0-∞降低约43%,Cmax降低约79%。

漫衍

乳腺癌患者团结卡培他滨给药医治时,逐日400 mg吡咯替尼稳态下均匀表观漫衍容积(Vss/F)为4200 L。吡咯替尼可进入血细胞,相干物质全血/血浆浓度比在1.18-1.57之间。体外Caco-2细胞实验提示吡咯替尼具有低渗入渗出性的特性,且在Caco-2细胞上具有明显外排作用。体外人血浆卵白联合率为86.9%~99.7%,无浓度依赖性。

代谢

吡咯替尼重要被肝脏中CYP3A4酶催化代谢,重要代谢途径为O-去甲基吡啶(M1-2,SHR150980)、O-去甲基吡啶并羰基化(M2,SHR151468)、羰基化(M7-3,SHR151136)、双氧化并脱氢(M9-1、M9-2、M9-3和M9-9)和双氧化(M10-1)。

分泌

乳腺癌患者团结卡培他滨给药医治时,逐日400 mg吡咯替尼稳态下均匀消弭半衰期为18.2小时,均匀扫除率(CLss/F)为141 L/h。康健受试者口服[14C]吡咯替尼后,0~240小时粪便与尿液中放射性物质累积接纳率辨别占总放射性的90.9±3.5%与1.72±0.33%。吡咯替尼重要以本相药物和代谢产品情势经过粪便分泌。

【不良反响】本阐明书形貌了在临床实验中视察到的果断为大概由吡咯替尼惹起的不良反响及其类似的产生率。由于每项临床实验的条件各不雷同,在一个临床实验中视察到的不良反响的产生率不克不及与另一个临床实验视察到的不良反响产生坦白接比力,也大概不克不及完全反应临床理论中的现实产生率。宁静性特性概述约莫有564例受试者在临床实验中担当了吡咯替尼单药或团结给药,此中有约186例担当了盲态下的吡咯替尼医治。已在131例HER2阳性的复发或转移性乳腺癌受试者中评价了吡咯替尼差别剂量下单药或团结卡培他滨的宁静性。吡咯替尼与卡培他滨联用的宁静性数据重要来自一项包罗128例既往担当过和未担当过曲妥珠单抗医治的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床实验,该研讨中有65例患者担当了吡咯替尼(400 mg逐日1次)团结卡培他滨(1000 mg/m2,逐日2次)医治,中位药物连续医治工夫为14.3月(范畴:2月- 21月)。10.8%的患者吡咯替尼减量利用。

吡咯替尼团结卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌医治中最罕见(≥20%)的不良反响包罗胃肠道反响(腹泻、吐逆、恶心、口腔黏膜炎)、皮肤反响(伯仲综合征)、代谢及养分类疾病(食欲降落、低钾血症)、肝胆体系疾病(血胆红素降低、丙氨酸氨基转移酶[ALT]降低、天门冬氨酸氨基转移酶[AST]降低)、满身反响(乏力)、血液体系疾病(血红卵白低落、白细胞计数低落、嗜中性粒细胞计数低落)。产生率>2%的3级及以上不良反响包罗伯仲综合征、腹泻、白细胞低落、中性粒细胞低落、血红卵白低落、吐逆、皮疹、高甘油三酯血症和AST降低。招致停止或制止吡咯替尼医治的不良反响包罗腹泻、吐逆、ALT降低和皮疹。

不良反响列表

一项随机、开放、比较的II期临床研讨比力了吡咯替尼团结卡培他滨和拉帕替尼团结卡培他滨医治既往担当过蒽环类和紫杉类化疗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌的宁静性和有用性(见【临床实验】)。表3和表4辨别列出了来自该研讨的医治时期实验组产生率 ³10%的不良反响及³10%的与药物相干的实行室查抄值非常。

 

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包罗产生率低于10%的血小板计数低落

【细致事变】腹泻:腹泻是吡咯替尼临床实验中视察到的最罕见的不良反响。II期研讨中吡咯替尼团结卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌医治的腹泻产生率为96.9%,重要以1~2级为主,15.4%的患者产生了3级腹泻,未陈诉4级及以上腹泻。初次腹泻产生工夫较早,75%的患者初次腹泻可产生于乐赢的第1~4天,第1周期是3级腹泻的高发期,约莫50%的初次3级腹泻可产生于乐赢的第2~15天。腹泻通常连续2-3天,颠末停息乐赢或下调药物剂量以及对症医治,绝大少数的腹泻可失掉控制。医治时期重复产生腹泻的中位累积连续工夫为47天。随着医治周期的增长,总体腹泻的产生率有降落趋向,3级腹泻的产生无增长趋向。

医治时期患者应存眷排便性状和频率的变革,发明大便不可形后,尽早开端抗腹泻医治,可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。如呈现连续的3级腹泻、或1~2级腹泻伴并发症(³ 2级的恶心、吐逆、发热、便血或脱水等)时,患者应立刻接洽大夫并担当医治上的引导,尽早开端对症医治。产生腹泻后可凭据剂量调解引导准绳举行处置惩罚,拜见【用法用量】。对付医治时期频仍产生腹泻的患者,应鉴戒产生严峻腹泻的大概。

肝脏功效非常:II期研讨中,吡咯替尼团结卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌医治的肝功效非常产生率为53.8%(35/65),体现为转氨酶降低(包罗AST和ALT降低)、胆红素降低(包罗总胆红素降低、联合胆红素降低和非联合胆红素降低)、碱性磷酸酶降低和γ-谷氨酰转移酶降低,以1~2级为主,未陈诉4级及以上的肝功效非常。肝功效非常大概产生在乐赢后数天或数个月之后,临床实验中初次产生日期均匀为乐赢后第41天(范畴:8天 - 335天),仅7.7%产生2~3级肝功效非常的患者必要停息或调解吡咯替尼剂量,经停息或调解剂量后均可规复。在临床实验中现在尚未视察到吡咯替尼所致的肝毁伤(ALT或AST >正常值下限3倍和总胆红素 >正常值下限2倍),但少量人群恒久袒露于吡咯替尼的数据另有限。

开端吡咯替尼医治前应查抄肝功效,医治时期至多每2个周期(6周)应监测一次肝功效,包罗ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素,若有非常,应增长监测频率。要是发明严峻的肝功效非常应中断医治。中、重度肝功效不全大概面对肝脏毒性危害,不保举利用。

皮肤反响:伯仲综合征(手掌和足底红肿痛苦悲伤、水疱或皮疹)是吡咯替尼和卡培他滨的罕见不良反响,严峻时大概影响一样平常生存或事情。II期研讨中,吡咯替尼团结卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌医治的伯仲综合征产生率为78.5%(51/65),大少数为1~2级,3级产生率为24.6%(16/65)。要是产生伯仲综合征,患者应增强一样平常皮肤照顾护士,利用润肤霜或光滑剂,连结皮肤干净,制止继发熏染,制止压力或摩擦,在医师引导下可利用皮肤外乐赢对症医治。皮疹产生率为13.8%(9/65),大少数皮疹为1级,3级皮疹产生率为3.1%(2/65)。必要细致,具有雷同作用机制的同类药物已有严峻皮肤不良反响的个例报道,包罗多形红斑、Steven-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏去世松解症(TEN)。

如产生2级或以上皮肤不良反响,应凭据剂量调解引导准绳举行处置惩罚,拜见【用法用量】。

血液学:II期研讨中,吡咯替尼团结卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌医治的中性粒细胞低落、血红卵白低落、血小板低落的产生率辨别为40.0%(26/65)、32.3%(21/65)和9.2%(6/65),3级中性粒细胞低落、血红卵白低落、血小板低落产生率辨别为7.7%(5/65)、4.6%(3/65)和1.5%(1/65)。利用吡咯替尼团结卡培他滨医治前应查抄血通例,医治时期应活期监测血通例。

QT间期延伸:I、II期研讨中,吡咯替尼(400mg QD)团结卡培他滨医治后14.5%(11/76)乳腺癌患者呈现了QTcF凌驾480 ms或较基线增长³ 60 ms。基于现在结果,尚不克不及对吡咯替尼能否招致QT间期延伸得出明白结论。同类药物中有报道招致QT间期延伸的环境。鉴于QT间期延伸自己的危害且不克不及清除吡咯替尼惹起该效应的大概性,在开端利用吡咯替尼前,应改正患者的低钾血症、低镁血症或低钙血症。在患者具有下列环境时,应对吡咯替尼的乐赢历程连结鉴戒:1)心脏底子疾病或特别环境:如充血性心力弱竭等,后期累积高剂量蒽环类医治;2)天赋性长QT间期综合征;3)低钾血症、低钙血症、低镁血症;4)同时利用2种或以上的招致QT间期延伸的药物。

左室射血分数(LVEF)降落:临床实验中未陈诉吡咯替尼团结卡培他滨医治后,LVEF降落至低于50%的环境。II期研讨中,12.3%的乳腺癌患者呈现2级LVEF降落(较基线降落> 10%,< 20%)。现在少量人群恒久袒露于吡咯替尼的数占有限。在开端本品医治前,应举行LVEF评价,确认本品医治前LVEF在正常值范畴内。在本品医治历程中,应活期监测LVEF,以确保LVEF不低于正常值上限。吡咯替尼医治时期,如产生LVEF显着降落,应凭据剂量调解引导准绳举行处置惩罚,拜见【用法用量】。

【忌讳】已知对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。

【孕妇及哺乳期乐赢】孕妇

现在尚无吡咯替尼用于怀胎期女性的相干材料。植物实验中视察到对胚胎的毒性。发起育龄女性在担当吡咯替尼医治时期和医治竣事后至多8周内应接纳须要的避孕步伐。如在怀胎时期利用吡咯替尼,应见告患者大概对胎儿孕育发生的危害,包罗发育停滞和严峻畸形。怀胎时期,本品仅在对母亲的潜伏好处大于危害时才可以利用。

哺乳期妇女

本品能否经乳汁分泌的植物实验正在举行中,尚不清晰本品能否经人乳汁分泌。由于很多药物都经人乳汁分泌,因而发起哺乳期妇女在担当吡咯替尼医治时期制止母乳喂养。

【儿童乐赢】现在尚无吡咯替尼用于18岁以下患者的宁静性和有用性的数据。

【老年乐赢】吡咯替尼用于65岁及以上患者的履历无限。在I、II期临床实验中担当吡咯替尼单药或团结卡培他滨医治的131例复发或转移性乳腺癌患者中,仅有3例患者年事大于65岁,无凌驾70岁的患者。

【药物互相作用】现在未举行体内药物互相乐赢研讨。凭据体外研讨结果,吡咯替尼重要由CYP3A4酶代谢,与CYP3A4的强诱导剂(比方地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁)归并利用时,因大概低落吡咯替尼的体系袒露,潜伏影响抗肿瘤医治结果。与CYP3A4强克制剂(比方酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚)归并利用时,因大概增长吡咯替尼的体系袒露,增长患者宁静性危害。肝功效不全患者尤其必要鉴戒吡咯替尼与CYP3A4克制剂的药物互相作用危害。拜见【用法用量】。

吡咯替尼对CYP2C19有较弱的克制作用(对折克制浓度[IC50]=18.52 μM),同时利用经CYP2C19酶代谢的药物大概会进步该药物的血药浓度。

凭据本品布局雷同药物的研讨结果,吡咯替尼是P-糖卵白转运底物的大概性较大,克制P-糖卵白的药物大概会增长吡咯替尼的血药浓度。

【药物过量】在临床实验中未陈诉过吡咯替尼药物过量的案例。在吡咯替尼I期剂量爬坡临床实验中,确定的最大耐受剂量(MTD)为400 mg /天,II期和III期临床实验中最高给药剂量为400 mg/天。在吡咯替尼Ⅰ期剂量爬坡临床实验中,有2例患者利用吡咯替尼单药的最高爬坡剂量达480 mg/天(高于II期和III期实验的利用剂量400 mg /天),2例患者辨别于乐赢第1、2天产生了3级腹泻,均为剂量限定性毒性,经抗腹泻医治后规复。此中1例患者还产生了3级恶心、2级吐逆。

现在尚无已知的用于吡咯替尼药物过量的解毒剂。对吡咯替尼药物过量的医治应包罗通例支持性疗法。

【包装规格】按C32H31ClN6O3计(1)80 mg;(2)160 mg。

【贮藏】密封,在25oC以下枯燥处生存。启封后生存不得凌驾一个月。

【有用期】12个月。

【消费厂家】江苏恒瑞医药株式会社

马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)的成果与作用

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