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盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)的简介

盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)

通用名:盐酸阿来替尼胶囊

消费厂家: Excella GmbH & Co. KG

答应文号:注册证号H20180047

药品规格:150mg*56粒

药品代价:¥0元

盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)
药师来电

盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)的阐明书

【商品名】安圣莎

【通用名】盐酸阿来替尼胶囊

【汉语拼音】Yansuan Alaitini Jiaonang

【英文名】Alectinib Hydrochloride Capsules

【重要身分】本品重要活性身分为阿来替尼。

【化学名】化学称号:9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)G哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈盐酸盐。

【分子式】C30H35ClN4O2(盐酸盐)

【分子量】519.08(盐酸盐)

【性状】150mg白色硬胶囊,胶囊帽上有黑墨印字“ALE”,胶囊体上有黑墨印字“150 mg”。

【顺应症】本品单药实用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的部分早期或转移性非小细胞肺癌患者的医治。

【用量用法】患者挑选:本品应在有利用履历的医疗机构中并在特定的专业技能职员引导下利用。服用本品前,必需得到经充实验证的检测要领证明的ALK阳性评价结果。

保举剂量:本品硬胶囊应随餐服用,整粒吞服,不该翻开或溶解后服用。

本品的保举剂量为600 mg(4粒150 mg胶囊),口服给药,逐日两次(逐日总剂量1200 mg)(拜见【药代动力学】)。

医治连续工夫:发起患者担当本品医治直到疾病希望或呈现无法耐受的毒性。

延误或漏服:患者要是漏服一剂方案剂量的本品,应补服该剂量,除非间隔下一次服药的工夫小于6小时。患者要是服药后产生吐逆,应按方案工夫服用下一剂药物。

剂量调解:如医治历程中呈现不良变乱,大概必要临时停止给药、低落剂量大概制止本品医治。应凭据患者耐受性,以每次减量150 mg的方法渐渐低落本品的剂量。要是患者不克不及耐受300 mg逐日两次的给药剂量,应该永世制止本品医治。

表1为本品的一样平常剂量调解发起。

表1 减量方案

 

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表2 针对特定药物不良反响的剂量调解发起(拜见【细致事变】和【不良反响】)

 

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ALT = 丙氨酸氨基转移酶;AST = 天冬氨酸氨基转移酶;CPK =肌酸磷酸激酶; ULN = 正常值下限 ;CTCAE=美国国立癌症研讨所(NCI)不良变乱通用术语尺度

a 心率低于每分钟60次心跳(bpm)

特别人群剂量阐明

儿童:尚未对本品用于儿童和青少年(<18岁)的宁静性和有用性举行研讨。

老年人:年事≥65岁的患者担当本品医治无需调解剂量。

肾功效受损:对付轻度或中度肾功效受损的患者,无需举行剂量调解。尚未对重度肾功效受损的患者担当本品医治举行研讨。但是,由于经过肾脏分泌的阿来替尼可纰漏不计,因而,重度肾功效受损患者无需调解剂量(拜见【细致事变】和【药代动力学】) 。

肝功效受损:对付轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功效受损患者,无需调解剂量。重度(Child- Pugh C级)肝功效受损患者的给药剂量应该为450 mg,口服给药,逐日两次(逐日总剂量900 mg)(拜见【细致事变】和【药代动力学】)。

【药理毒理】

药理作用:阿来替尼是一种具有高度挑选性的强效ALK和RET酪氨酸激酶克制剂。非临床研讨中,克制ALK酪氨酸激酶活性可阻断卑鄙信号通路STAT3和PI3K/AKT的激活,诱导肿瘤细胞殒命(凋亡)。阿来替尼及重要代谢产品(M4)在体外和体内能克制ALK酶的渐变型,包罗招致克唑替尼耐药的渐变型。阿来替尼的重要代谢产品(M4)在体外具有雷同效价和活性。非临床研讨表现,在非临床小鼠异种移植瘤模子中,阿来替尼可以或许诱导携带ALK交融基因的肿瘤衰退、生活期延伸,包罗颅内肿瘤植物模子。

毒理研讨

一样平常毒理:在大鼠和猴反复给药毒性实验中,在临床相干袒露程度下的毒性靶器官包罗但不限于红细胞体系、胃肠道和肝胆体系。在袒露量即是或大于人体保举剂量给药下袒露量的10%-60%(按AUC计)时,可见红细胞形状非常。在袒露量即是或大于人体保举剂量下AUC袒露量的20%-120%时,大鼠和猴中均可见胃肠道粘膜增殖区延伸。在袒露量即是或大于保举剂量下人体袒露量的20%-30%(按AUC计)时,大鼠和/或猴中不但视察到肝脏碱性磷酸酶(ALP)和间接胆红素降低,并且还视察到胆管上皮呈现空泡构成/变性/坏去世以及肝细胞增大/局灶性坏去世。一样平常毒理学研讨结果还表现,大鼠和猴在相称于或大于人体保举剂量下袒露程度(按AUC计)的2.6倍和0.5倍时,雄性和雌性生殖器官未孕育发生倒霉影响。

在靠近临床相干袒露量时,在猴中可见轻度降压作用。未独自举行幼年植物研讨。大鼠在袒露剂量相称于或大于人体保举剂量下袒露量的4.5倍时,可惹起牙齿和骨生长转变,牙齿转变包罗变色、牙齿大小变革、陪同构造病理学呈现成釉质细胞和成牙素质细胞层粉碎。别的发明股骨和胸骨的骨小梁淘汰、破骨细胞运动加强。

遗传毒性:阿来替尼Ames实验结果阴性,代谢活化条件下中国仓鼠肺(CHL)细胞染色体畸变实验、小鼠骨髓微核实验结果均为阳性。

生殖毒性:怀胎大鼠与兔器官构成期赐与阿来替尼,相称于人体保举剂量的2.7倍时(按AUC计),可惹起母体毒性,并招致胚胎-胎仔毒性及流产。怀胎大鼠赐与雷同剂量时,招致胎仔偏小伴骨化历程耽误和器官轻细非常。兔胚胎-胎仔毒性预实验结果表现,器官构成期经口赐与阿来替尼27mg/kg/天(约人用剂量袒露量AUC(0-24h,ss)的2.9倍),可惹起母体毒性,并招致3/6只孕兔呈现流产及胚胎-胎仔全部殒命,别的3只孕兔仅有很少的存活胎仔、可见胎仔与胎盘分量低落、食管后锁骨下动脉。大鼠胚胎-胎仔毒性预实验结果表现,器官构成期经口赐与阿来替尼27mg/kg/天(约为人用剂量袒露量AUC(0-24h,ss)的4.5倍),可惹起全部孕鼠的全部胚胎-胎仔丧失;剂量≥9mg/kg/天(约人用剂量袒露量AUC(0-24h,ss)的2.7倍),可惹起母体毒性及发育毒性,包罗胎仔体重低落、肾盂扩张、胸腺索、心室小和心室壁薄、骶椎与尾椎数目淘汰。

尚未展开植物生养力研讨来评价本品对生养力的影响,一样平常毒性研讨中未见对雌、雄植物生殖器官孕育发生影响。

致癌性:尚未举行致癌性实验。

其他:阿来替尼吸取波长为200至400nm的紫外线,在鼠成纤维细胞造就物实行的一项体外光宁静性按表现,阿来替尼在UVA照射后大概存在光毒性。

阿来替尼能穿过大鼠的血脑屏蔽而且留在脑构造内,在给药后24小时,CNS-血浆的放射性浓度比值在0.9至1.5之间。

【药代动力学】

在ALK阳性非小细胞肺癌患者和康健受试者中研讨了阿来替尼及其重要的活性代谢产品(M4)的药代动力学参数。阿来替尼的稳态Cmax、Cmin和AUC0-12hr的多少均匀值(变异系数%)辨别约为665 ng/mL(44.3%)、572 ng/mL(47.8%)和7430 ng*h/mL(45.7%)。M4的稳态Cmax、Cmin和AUC 0-12hr的多少均匀值(变异系数%)辨别约为246 ng/mL(45.4%)、222 ng/mL(46.6%)和2810 ng*h/mL(45.9%)。

吸取:ALK阳性非小细胞肺癌患者逐日两次餐后口服600 mg 阿来替尼后,阿来替尼敏捷被吸取,血药浓度约莫在4至6小时后达峰。

阿来替尼600 mg逐日两次一连给药后第7天到达稳态,且今后连结稳固。对付600 mg逐日两次给药方案,经过群体药代动力学剖析预算的多少均匀积蓄比为5.6。群体药代动力学剖析证明,餐后服用300至900 mg,阿来替尼具有剂量成比例干系。

在康健受试者中,餐后服用阿来替尼的相对生物使用度为36.9%(90% CI:33.9%, 40.3%)。

随高脂、高热量餐单次口服600 mg 阿来替尼后,袒露量绝对于枵腹服药增长了3倍(阿来替尼和M4的归并袒露量的多少均匀比值[90% CI]:Cmax:3.31 [2.79 ~3.93],AUCinf:3.11 [2.73 ~3.55])。

漫衍:阿来替尼及其重要代谢产品M4与人血浆卵白高度联合(>99%),与药物浓度有关。在临床相干浓度时,阿来替尼和M4在体外的均匀人血-血浆浓度比值辨别为2.64和2.50。

静脉给药后,阿来替尼的稳态漫衍容积(Vss)的多少均匀值为475 L,评释阿来替尼遍及漫衍于构造中。

代谢:体外代谢研讨表现,CYP3A4是介导阿来替尼及其重要代谢产品M4 代谢的重要CYP同工酶,预计占人肝细胞中阿来替尼代谢的40%-50%。人体质量均衡研讨结果表现,阿来替尼和M4是血浆中的重要循环情势,阿来替尼和M4约占血浆中总放射性的76%。稳态期间谢产品/母体化合物的多少均匀比值为0.399。

扫除:康健受试者单次口服14C标志的阿来替尼后,大少数放射性经粪便分泌(均匀接纳率:97.8%,范畴:95.6%-100%),尿液中的分泌量少少(均匀接纳率:0.46%,范畴:0.30%-0.60%)。辨别有84%和5.8%的剂量以阿来替尼原药或M4情势从粪便中分泌。

凭据群体药代动力学剖析,阿来替尼的表观扫除率(CL/F)为81.9 L/小时。阿来替尼的个别消弭半衰期的多少均匀值预计为32.5小时。M4的相应值辨别为217 L/小时和30.7小时。

儿童:现在尚未在儿童人群中展开药代动力学的研讨。

老年人:对21-83岁患者举行的群体药代动力学剖析结果评释,年事不会影响本品的袒露量。

肾功效受损:以原药情势从尿液中分泌的阿来替尼以及活性代谢产品M4可纰漏不计(< 0.2%的剂量)。在轻度和中度肾功效受损患者中获取的数据表现,肾功效受损不会显着影响阿来替尼的药代动力学。现在尚未展开正式的针对重度肾功效受损患者的药代动力学研讨,且没有网络相干的群体药代动力学数据。但是,由于经肾脏分泌的阿来替尼可纰漏不计,以是肾功效受损患者无需调解剂量。

肝功效受损:由于阿来替尼的代谢重要经过肝脏代谢完成,以是肝功效受损大概会增长阿来替尼和/或其重要活性代谢产品M4的血浆浓度。群体药代动力学剖析表现,轻度肝功效受损(基线总胆红素≤ULN和基线AST>ULN或基线总胆红素>1.0–1.5×ULN和任何基线AST)和肝功效正常(总胆红素≤ULN以及AST≤ULN)患者之间的阿来替尼和M4袒露量类似。

中度(Child-Pugh B级)肝功效受损受试者单次口服300 mg 阿来替尼后,阿来替尼和M4的归并袒露量相比康健受试者轻细增长(中度肝功效受损者/康健受试者的多少均值比[90%相信区间]:Cmax:1.16 [0.786–1.72],AUCinf:1.36 [0.947–1.96])。重度(Child-Pugh C级)肝功效受损受试者单次口服300 mg 阿来替尼后,阿来替尼和M4的归并袒露量相比康健受试者增长更多(重度肝功效受损者/康健受试者的多少均值比[90%相信区间]:Cmax:0.981 [0.517–1.86],AUCinf:1.76 [0.984–3.15])。

种族要素:在20例中国非小细胞肺癌患者中剖析了阿来替尼及其重要活性代谢物(M4)的药代动力学特性。

单次口服阿来替尼 600mg以及逐日两次多剂量口服阿来替尼 600mg后,阿来替尼和M4在中国患者中的临床药代动力学特性与I/II期临床实验NP28763中白人患者中的临床药代动力学特性基本同等。

【不良反响】本阐明书形貌了在临床实验中和上市后使用视察到的大概由阿来替尼惹起的不良反响及其类似的产生率。由于临床实验是在种种差别条件下举行的,在一个临床实验中视察到的不良反响的产生率不克不及与另一个临床实验视察到的不良反响产生坦白接比力,也大概不克不及反应临床理论中的现实产生率。

临床实验中的不良反响:约莫有928例患者在临床实验中担当了阿来替尼医治,此中203例患者担当了盲态的本品医治。在要害性II期临床实验(NP28761,NP28673)中,评价了253例ALK阳性的非小细胞肺癌患者担当阿来替尼600 mg逐日两次医治的宁静性,中位袒露工夫为11个月(范畴:0-35个月)。在III期临床实验BO28984中,评价了152例ALK阳性非小细胞肺癌患者担当阿来替尼 600 mg逐日两次医治的宁静性,中位袒露工夫为17.9个月。

最罕见的药物不良反响(≥20%)包罗便秘(36%)、水肿(34%,包罗外周水肿、满身水肿、眼睑水肿、眶周水肿)、肌痛(31%,包罗肌痛和肌肉骨骼痛苦悲伤)、恶心(22%)、胆红素降低(21%,包罗血胆红素降低、高胆红素血症和联合胆红素降低)、血虚(20%,包罗血虚和血红卵白低落)和皮疹(20%,包罗皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑、满身皮疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹和斑状皮疹)。

表3汇总了在II期临床实验(NP28761,NP28673)和III期临床实验BO28984中担当本品医治的患者所产生的药物不良反响(ADR)。来自临床实验的药物不良反响按MedDRA体系器官分类列示。各药物不良反响的产生频率按以下老例界说:非常罕见(≥ 1/10);罕见(≥ 1/100至< 1/10);偶见(≥ 1/1000至< 1/100);稀有(≥ 1/10000至< 1/1000);非常稀有(< 1/10000)。在每个体系器官分类内,根据产生频率降序展现不良反响。

表3 II期临床实验(NP28761,NP28673)和III期临床实验(BO28984)中担当阿来替尼医治的患者所产生的药物不良反响

 

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* 包罗一同5级变乱

# 在临床实验BO28984中陈诉的变乱和/或产生率;N=152例患者担当了本品医治;(注:其他未标注#的为在临床实验NP28761和NP28673中陈诉的变乱和/或产生率;N=253例患者担当了本品医治)。对付统一个不良反响,表中枚举是BO28984或NP28761和NP28673中较高的数值。

1 包罗口腔炎和口腔溃疡病例。2 包罗外周水肿、水肿、满身水肿、眼睑水肿、眶周水肿病例。3 包罗肌痛和肌肉骨骼痛苦悲伤病例。4 包罗皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑、满身皮疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹和斑状皮疹病例。5 包罗味觉停滞和味觉减退病例。6 包罗血胆红素降低、高胆红素血症和联合胆红素降低病例。7 包罗1例陈诉MedDRA术语药物性肝毁伤的患者以及1例陈诉4级AST和ALT降低而且经过肝脏活检确认产生药物性肝毁伤的患者。。8 包罗血虚和血红卵白低落病例。9 包罗视物含糊、目力侵害、飞蚊症、视觉敏捷度减退、视委顿和复视病例。10 包罗心动过和缓窦性心动过缓病例。

有关特定不良反响的进一步信息:在要害性III期临床实验BO28984与II期实验NP28761和NP28673中,阿来替尼的宁静性特性大要同等。

间质性肺病(ILD)/非熏染性肺炎:临床实验中视察到担当阿来替尼医治的患者产生过重度间质性肺病/非熏染性肺炎。在三项临床实验(NP28761、NP28673、BO28984)中,405例担当阿来替尼医治的患者中有1例患者(0.2%)产生了一同3级间质性肺病变乱,并招致患者加入医治。在III期临床实验BO28984中,担当本品医治的患者没有产生3或4级间质性肺病/非熏染性肺炎,担当克唑替尼医治的患者中产生率为2.0%。在全部临床实验中尚未陈诉间质性肺病致去世性病例。应监测患者能否呈现提示非熏染性肺炎的肺部症状(见【用法用量】和【细致事变】)。

肝毒性:在三项临床实验(NP28761、NP28673、BO28984)中,辨别有15%和14%担当阿来替尼医治的患者陈诉了AST和ALT降低的不良反响。大少数变乱为1和2级,各有3.7%的患者陈诉了≥3级的AST或ALT降低变乱。这些变乱一样平常在医治最后3个月内产生,通常为一过性,并在停息阿来替尼医治(辨别有1.5%和3.0%的患者)或低落剂量(辨别有2.2%和1.2%)后规复。辨别有1.2%和1.5%的患者因AST降低和ALT降低而停药。在三项临床实验中,2例产生3-4级AST/ALT降低的患者经过肝脏活检确以为药物性肝毁伤,1例患者产生4级药物性肝毁伤不良变乱,这些病例中2例加入阿来替尼医治。III期临床实验BO28984中,在担当阿来替尼医治的患者中各有5%的患者产生3或4级ALT或AST降低,担当克唑替尼的患者中辨别有15%和11%。

在三项临床实验(NP28761、NP28673、BO28984)中,18%担当阿来替尼医治的患者陈诉了胆红素降低的不良反响。大少数变乱为1和2级;3.2%的患者陈诉3级变乱。这些变乱一样平常在医治最后3个月内产生,通常为一过性,且少数变乱在剂量调解后规复。因胆红素降低而调解剂量的患者占5.2%,因胆红素降低加入阿来替尼医治的患者占1.5%。在III期临床实验BO28984中,担当阿来替尼医治的患者中3或4级胆红素降低的产生率为3.3%,担当克唑替尼医治的患者没有产生此类变乱。

在本品的临床实验中,1例患者(0.2%)同时产生ALT或AST降低≥3×ULN和总胆红素降低≥2×ULN,碱性磷酸酶正常。

应监测肝脏功效(包罗ALT、AST和总胆红素)(见【细致事变】)并举行剂量调解(见【用法用量】)。

心动过缓:在三项临床实验(NP28761、NP28673、BO28984)中,8.9%担当阿来替尼医治的患者陈诉了1或2级心动过缓,没有患者产生³3级变乱。担当阿来替尼医治的365例具有给药后心率数据的患者中,有66例患者(18%)心率低于50次/分。在III期临床实验BO28984中,担当阿来替尼医治的患者中有15%给药后心率低于50次/分,担当克唑替尼的患者中该比例为20%。应根据【用法用量】和【细致事变】办理呈现症状性心动过缓的患者。没有患者由于心动过缓停药。

重度肌痛和CPK降低:在三项临床实验(NP28761、NP28673、BO28984)中,28%担当阿来替尼医治的患者陈诉了肌痛,包罗肌痛变乱(22%)和肌肉骨骼痛苦悲伤(7.4%)。少数变乱为1或2级,3例患者(0.7%)产生3级变乱。仅2例患者(0.5%)因不良变乱必要调解阿来替尼的剂量;没有患者由于肌痛变乱加入阿来替尼医治。362例具有CPK实行室数据的患者中,43%的患者产生CPK降低,3级CPK降低的产生率为3.7%,至3级CPK降低产生工夫的中位数为14天。3.2%的患者因CPK降低而调解剂量;没有患者由于CPK降低加入阿来替尼医治。要害性III期临床实验BO28984中,尚无重度肌痛的陈诉;担当阿来替尼医治的患者和担当克唑替尼医治的患者辨别有2.6%和1.3%陈诉3级CPK降低;至产生3级CPK降低产生工夫的中位数辨别为27.5天和369天。

胃肠道反响:最常陈诉的胃肠道反响为便秘(35%)、恶心(19%)、腹泻(16%)及吐逆(11%)。少数变乱的严峻水平为轻度或中度;陈诉的3级变乱包罗腹泻(0.7%)、恶心(0.5%)及吐逆(0.2%)。这些变乱没有招致患者加入阿来替尼医治。在各项实验(NP28761、NP28673、BO28984)中,至便秘、恶心、腹泻和/或吐逆变乱的产生工夫的中位数为21天。在完成第1个月的医治后,这些变乱的产生频率低落。在III期临床实验BO28984中,阿来替尼组的1例患者(0.2%)产生4级恶心变乱,克唑替尼组3级和4级恶心、吐逆及腹泻变乱的产生率辨别为3.3%、3.3%及2.0%。实行室查抄非常

表4汇总了II期临床实验(NP28761,NP28673)和III期临床实验BO28984中担当本品医治的患者所产生的医治中呈现的实行室查抄非常。

表4 本品医治中呈现的紧张实行室查抄非常的变革

 

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AST – 天冬氨酸氨基转移酶,ALT – 丙氨酸氨基转移酶

注:实行室查抄非常基于NCI CTCAE的正常值范畴。

* 临床研讨NP28761和NP28673中陈诉的产生率,3例患者因缺乏基线实行室查抄值未归入剖析;对付肌酸磷酸激酶,N=219。

** 仅包罗凭据ULN界说(CTCAE分级)的肌酐降低的患者

# 临床实验BO28984中陈诉的产生率;已将基线值缺失和/或基线后实行室评价缺失的患者从这些剖析中剔除;对付血肌酐、ALT和血红卵白,N=147;对付AST,N=145;对付血胆红素,N=146

° 未陈诉5级实行室查抄非常。

上市后履历:上市后陈诉了阿来替尼医治后产生的碱性磷酸酶降低药物不良反响。临床实验中已陈诉了碱性磷酸酶降低病例(要害性II期临床实验NP28761和NP28673中,担当阿来替尼医治医治患者的产生率7.5%)。

【细致事变】间质性肺病(ILD)/非熏染性肺炎:本品临床实验中已陈诉间质性肺病/非熏染性肺炎病例(拜见【不良反响】)。应监测患者能否呈现提示有非熏染性肺炎的肺部症状。确诊患有间质性肺病/非熏染性肺炎的患者应立刻停止本品医治,要是没有发明其他间质性肺病/非熏染性肺炎的潜伏病因,则应永世停药(拜见【用法用量】)。

肝毒性:本品的要害性临床实验中,患者产生了ALT和AST降低>5×正常值下限(ULN)以及胆红素降低>3×ULN(拜见【不良反响】)。大少数变乱产生于最后医治3个月内。在要害性临床实验中,3例3-4级AST/ALT降低的患者产生了药物性肝毁伤。在临床实验中,1例担当医治的患者同时产生ALT或AST降低≥3×ULN和总胆红素降低≥2×ULN,碱性磷酸酶正常。

基线时应监测肝功效,包罗ALT、AST和总胆红素,在最后医治的3个月内每两周监测一次,之后活期举行监测,由于这些变乱大概在医治3个月后产生。应对产生了氨基转移酶和胆红素降低的患者举行更频仍的监测。凭据药物不良反响的严峻水平停息本品医治,然后减量继承医治,大概按表2所述永世制止本品医治(拜见【用法用量】)。

重度肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)降低:本品的要害性临床实验中陈诉了肌痛和肌肉骨骼痛苦悲伤,包罗3级变乱。

在本品的要害性临床实验中,患者产生了CPK降低,包罗3级变乱。要害性II期临床实验(NP28761,NP28673)中,至产生3级CPK降低的中位工夫为14天。要害性III期临床实验(BO28984)中,至产生3级CPK降低的中位工夫为27.5天(拜见【不良反响】)。

发起患者陈诉任何缘故原由不明的肌痛、触痛或衰弱。评价CPK程度,在第一个月医治时期每两周评价一次,随后在临床上凭据患者陈诉的症状按需举行评价。凭据CPK降低的严峻水平停息本品医治,然后规复医治或低落剂量(拜见【用法用量】)。

肾功效受损:在研讨NP28761、NP28673和BO28984中,≥3级肾功效受损产生率为1.7%,此中0.5%为致去世性变乱。3.2%的患者由于肾功效受损而必要举行剂量调解。至≥3级肾功效受损的中位工夫为3.7个月(范畴为0.5至14.7个月)。若呈现4级肾毒性,则永世停用本品。若呈现3级肾毒性,则停息本品,直到规复至≤1.5 × ULN,然后以减量后的剂量规复医治(拜见【用法用量】)。

心动过缓:本品医治可产生症状性心动过缓(拜见【不良反响】)。应凭据临床指征监测心率和血压。要是产生无症状心动过缓,则无需调解剂量(拜见【用法用量】)。要是患者产生症状性心动过缓或危及生命的变乱,应对归并乐赢中已知引发心动过缓的药物以及降压药举行评价,并按表2所述调解本品医治的剂量(拜见【用法用量】和【药物互相作用】)。

光敏性:阿来替尼医治中已陈诉了对日光具有光敏性(拜见【不良反响】)。在服用本品时及医治制止后至多7天内,应发起患者制止永劫间阳光暴晒。别的,应发起患者利用防紫外线A(UVA)/紫外线B(UVB)的广谱防晒霜和润唇膏(SPF≥50),防备大概的晒伤。

胚胎-胎儿毒性:当怀胎女性服用本品时,本品大概会对胎儿形成损伤。对怀胎大鼠和家兔给药时,阿来替尼孕育发生了胚胎-胎仔毒性。育龄期女性患者大概担当本品医治的男性患者的育龄期女性朋友在医治时期及本品末次给药后至多3个月内,必需利用高效的避孕要领(拜见【孕妇及哺乳期妇女乐赢】)。

药物滥用和药物依赖性:无

驾驶和操纵呆板的本领:本品对驾驶和操纵机器的本领具有轻细影响。在驾驶或操纵机器时应审慎,由于服用本品时期患者大概呈现症状性心动过缓(比方昏迷、头晕、低血压)或视觉停滞。

【药物互相作用】

阿来替尼对其他药物的作用

CYP底物:体外研讨评释,临床相干浓度的阿来替尼及其重要的活性代谢产品(M4)均不会克制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。阿来替尼和M4对CYP3A4具有较弱的工夫依赖性克制作用。体外研讨中,临床浓度的阿来替尼对CYP3A4和CYP2B6有潜伏的弱诱导作用。

一项在ALK阳性非小细胞肺癌患者中展开的临床药物-药物互相作用研讨结果证明,阿来替尼屡次给药对咪达唑仑(一种敏感的CYP3A底物)的袒露量无影响。因而,与CYP3A底物归并乐赢时无需调解剂量。

只管体外研讨评释阿来替尼是CYP2C8的克制剂,但生理药代动力学(PBPK)模子支持以下看法,即临床相干浓度的阿来替尼不太大概增长归并赐与的CYP2C8底物的血浆浓度。

P-gp和BCRP底物:在体外,阿来替尼和M4是外排转运卵白P-糖卵白(P-gp)和乳腺癌耐药卵白(BCRP)的克制剂。因而,阿来替尼大概会增长归并赐与的P-gp或BCRP转运卵白底物的血浆浓度(估计袒露量增长不会凌驾2倍)。当阿来替尼与医治指数局促的P-gp或BCRP底物(比方:地高辛、达比加群、甲氨蝶呤)归并乐赢时,发起举行得当的监测。

其他药物对阿来替尼的影响:体外数据评释,CYP3A4是介导阿来替尼及其重要的活性代谢产品M4代谢的重要酶, CYP3A占肝脏总代谢的40%~50%。M4在体外对ALK的克制效价和活性与阿来替尼类似。

CYP3A诱导剂:600 mg利福平(一种CYP3A强诱导剂)逐日一次,一连屡次口服给药与600 mg 阿来替尼单次口服归并乐赢对阿来替尼和M4的总袒露量的影响较小(团结/不团结利福平乐赢时的多少均匀比值[90%相信区间]:Cmax:0.96 [0.88~1.05],AUCinf:0.82 [0.74~0.90])。因而,本品与CYP3A诱导剂归并乐赢时无需调解剂量。

CYP3A克制剂:400 mg泊沙康唑(一种CYP3A强克制剂)逐日两次,一连屡次口服给药与300 mg 阿来替尼单次口服归并乐赢对阿来替尼和M4的总袒露量的影响较小(团结/不团结泊沙康唑乐赢时的多少均匀比值 [90%相信区间]:Cmax:0.93 [0.81~1.08],AUCinf:1.36 [1.24 ~1.49])。因而,本品与CYP3A克制剂归并乐赢时无需调解剂量。

增长胃部pH值的药物:只管阿来替尼在体外的水溶解度具有pH值依赖性,但一项专门针对40 mg埃索美拉唑(一种质子泵克制剂)逐日一次的药物-药物互相作用研讨证明,该归并乐赢没有对阿来替尼和M4的总袒露量孕育发生临床相干影响。因而,本品与质子泵克制剂或其他能增长胃部pH值的药物(比方:H2受体拮抗剂或抗酸剂)归并乐赢时无需调解剂量。

转运卵白对阿来替尼处理的影响:体外数据评释,阿来替尼不是P-gp的底物。阿来替尼和M4也不是BCRP或无机阴离子转运多肽(OATP)1B1/B3的底物。但M4是P-gp的底物。阿来替尼对P-gp具有克制作用,因而估计阿来替尼与P-gp克制剂归并乐赢不会对M4袒露量孕育发生相干影响。

【忌讳】禁用于已知对阿来替尼或本品任何辅料过敏的患者。

【孕妇及哺乳期乐赢】

具有生养本领的女性和男性

避孕

育龄期女性患者大概担当本品医治的男性患者的育龄期女性朋友在医治时期及本品末次给药后至多3个月内,必需利用高效的避孕要领。

孕妇

发起育龄期女性在服用本品时必需接纳避孕步伐。尚未在怀胎女性中展开有关本品的临床研讨。凭据本品的作用机制,怀胎女性在服用本品时大概会对胎儿形成损伤。

要是女性患者大概担当本品医治的男性患者的女性朋友在服用本品时大概担当本品末次给药后3个月内有身,则必需接洽大夫,而且大夫应见告其本品对胎儿的潜伏损伤。

植物数据

在植物研讨中,阿来替尼可招致胚胎-胎仔毒性(拜见【药理毒理】)。

生养和临盆

尚未建立本品在临产与临盆时期的乐赢宁静性。

哺乳期妇女:本品能否排泄至人类乳汁尚不明白。尚未展开有关本品对乳汁排泄量的影响或该药物能否排泄至人乳中的研讨。由于很多药物可排泄至人乳并且大概对婴儿孕育发生潜伏损伤,因而,发起哺乳期女性在服用本品时期制止哺乳。

【儿童乐赢】对18岁以下患者的宁静性和有用性尚未建立。

【老年乐赢】拜见【用法用量】和【药代动力学】。

【药物过量】临床实验NP28761、NP28673和BO28984中没有产生药物过量。应对产生药物过量的患者举行亲昵监测并对其举行支持医治。现在尚无本品药物过量的特异性解毒剂。

【答应文号】注册证号H20180047

【规格】150mg*56粒

【贮藏】原包装30℃以下密闭贮存,避光,防备受潮。

【有用期】36个月

【消费企业】Excella GmbH & Co. KG

盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)的成果与作用

盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)单药实用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的部分早期或转移性非小细胞肺癌患者的医治。宝芝林大药房盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)页面提供Excella GmbH & Co. KG消费的盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎),盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)阐明书涵盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)代价、盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)的成果与作用、盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)的用法用量、盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)的反作用与不良反响、盐酸阿来替尼胶囊(安圣莎)的细致事变与忌讳等信息。

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