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倍信 富马酸替诺福韦二吡呋酯片的简介

倍信 富马酸替诺福韦二吡呋酯片

通用名:富马酸替诺福韦二吡呋酯片

消费厂家: 成都倍特药业无限公司

答应文号:国药准字H20163436

药品规格:300mg*30片

药品代价:¥517元

倍信 富马酸替诺福韦二吡呋酯片
药师来电

倍信 富马酸替诺福韦二吡呋酯片的阐明书

【产物称号】富马酸替诺福韦二吡呋酯片

【英文名】Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets

【汉语拼音】FuMaSuanTiNuoFuWeiErBiFuZhiPian

【重要成份】本品重要身分为富马酸替诺福韦二吡呋酯,其化学称号为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)。

【性状】本品为淡蓝色杏仁状薄膜衣片,撤除包衣显白色。

【顺应症】HIV-1熏染

富马酸替诺福韦二吡呋酯实用于与别的抗逆转录病毒药物联用,医治成人HIV-1熏染。

利用富马酸替诺福韦二吡呋酯开端医治HIV-1熏染时,应思量一下几点:

富马酸替诺福韦二吡呋酯不该与含有替诺福韦的牢固剂量复方制剂联用,包罗:

·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;

·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;

·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;

·恩曲他滨替诺福韦。

【用法用量】HIV-1的医治:剂量为每次300mg(一片),逐日一次,口服,枵腹或与食品同时服用。

成人肾功效侵害患者利用剂量的调解

在中至重度肾功效侵害的受试者中赐与富马酸替诺福韦二吡呋酯时,药物袒露明显增长(拜见【药代动力学】)。对基线肌酐扫除率<50mL/分钟的患者,应根据表1调解富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。

在此保举的给药间期是凭据在差别肾功效侵害级另外非HIV和非HBV熏染受试者,包罗必要血液透析的晚间肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模子得出。

在中度至重度肾功效侵害的患者中,尚未对这些给药间期调解发起的宁静性和疗效举行临床评价,因而在这些患者中该当亲昵监测对医治的临床反响和肾功效(拜见【细致事变】)。

对轻度肾功效侵害(肌酐扫除率50-80mL/分钟)的患者,无需调解剂量。在这些患者中应活期监测盘算出来的肌酐扫除率和血清磷。(拜见【细致事变】)。

表1 对肌酐扫除率产生转变患者的剂量调解

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1.利用抱负(偏瘦)体重盘算。

2.一样平常每周一次(假定每周三次血液透析,每次约莫连续4小时)。富马酸替诺福韦二吡呋酯该当在完成透析后给药。

在肌酐扫除率<10mL/分钟的非血液透析患者中,尚未对替诺福韦的药代动力学举行评价,以是对这些患者没有给药发起。

尚无肾功效侵害儿童患者的给药发起数据。

【不良反响】利用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者,有稀有的肾功效侵害、肾功效衰竭和近端肾小管病变(包罗Fanconi 综合征)的产生,并已有招致骨骼非常的报道(偶然招致骨折)。保举服用本品者举行肾功效监测。

富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联用时,有靠近三分之一的患者大概产生不良反响。这些不良反响通常是轻到中度的消化道变乱。靠近1%服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的成年患者由于消化道不良反响而停止医治。

乳酸酸中毒、严峻脂肪性肝肿大与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关。

不保举本品与去羟肌苷联用,因可招致不良反响危害的增长。有稀有的胰腺炎和乳酸酸中毒的报道,偶然是致命的。

HBV和HIV归并熏染的患者在停止富马酸替诺福韦二吡呋酯医治之后,曾有严峻的乙型肝炎(HBV)急性好转的陈诉。

以下不良反响基于文献(包罗临床实验和上市后陈诉):

不良反响以器官体系、产生频率分类列于表2。每一组的产生频率以降序分列,各产生频率界说如下:十分罕见(≥1/10),罕见(≥1/100,<1/10),不罕见(≥1/1000,<1/100),稀有(≥1/10000,<1/1000)。

表2 富马酸替诺福韦二吡呋酯不良反响

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以下不良反响为临床利用历程中的志愿陈诉,其泉源的人群大小未知,以是无法牢靠预计其产生频率或创建其与药物袒露之间的因果干系。

免疫体系:过敏反响,包罗神经性水肿;

代谢和养分:低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒;

呼吸、胸和纵隔疾病:呼吸困难;

胃肠道:腹痛、淀粉酶降低和胰腺炎;

肝胆:脂肪肝、肝酶降低(最罕见的天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、丙种谷氨酰转肽酶)、肝炎;

皮肤和皮下构造:皮疹;

肌肉骨骼和结缔构造:横纹肌溶解症、骨硬化症(体现为骨痛,大概形成骨折)、肌有力、肌病(都与近端肾小管病变有关);

肾和泌尿体系:肾功效不全、肾衰、急性肾衰、Fanconi综合征、近端肾小管病变、卵白尿、肌酐降低、急性肾小管坏去世、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎(包罗急性病例);

满身与乐赢部位状态:健康。

以下不良反响(已在上述身材体系标题下列出),大概由近端肾小管病变惹起:横纹肌溶解症、骨硬化症、低钾血症、肌有力、肌病、低磷血症。

【细致事变】

1.乳酸性酸中毒/严峻脂肪性肝肿大

独自利用核苷雷同物医治或联用别的抗逆转录病毒药物医治时,曾有产生乳酸性酸中毒和严峻脂肪性肝肿大的陈诉,包罗呈现致去世病例。这些病例大少数产生在女性中。瘦削及对核苷的恒久袒露大概是伤害要素。在有已知肝病伤害要素的患者中赐与核苷雷同物时要特殊细致;但是,在没有已知伤害要素的患者中也已经有病例陈诉。任何患者的临床或实行室结果要是提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(大概包罗肝肿大和脂肪变性,即使转氨酶没有明显降低),该当停息富马酸替诺福韦二吡呋酯医治。

2.停止医治后乙肝好转

对熏染HBV但停止富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的患者必需精密监测,包罗临床及实行室随访在制止医治后还要连续至多几个月的工夫。要是条件得当,可以答应患者重新开端抗乙肝病毒医治。

3.新呈现的或更严峻的肾功效侵害

替诺福韦重要经过肾脏扫除。利用富马酸替诺福韦二吡呋酯时,曾有其惹起肾功效侵害的陈诉,包罗呈现急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管毁伤伴严峻低磷酸血症)的病例。

发起在开端医治前以及利用富马酸替诺福韦二吡呋酯医治时期临床上得当时对全部患者举行肌酐扫除率盘算。对有肾功效侵害危害的患者,包罗先前在担当阿德福韦酯医治时履历过肾脏不良变乱的患者,应活期监测盘算出的肌酐扫除率和血清磷。

发起对全部肌酐扫除率低于50mL/分钟的患者调解富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期,并亲昵监测其肾功效。在根据剂量调解引导担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的肾功效侵害患者中,现在还没有可用的宁静性或疗效数据,以是该当对担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的潜伏受害和肾毒性的潜伏危害举行评价。

要是现在或近期曾利用过有肾毒性的制剂,该当制止利用富马酸替诺福韦二吡呋酯医治。

4.与其他药物联用

富马酸替诺福韦二吡呋酯不该与含有替诺福韦的牢固剂量复方制剂联用,包罗:

·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯,

·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯,

·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯,或

·恩曲他滨替诺福韦。

5.HIV-1和HBV归并熏染的患者

因存在HIV-1耐药危害,富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒团结医治方案的一部门用于HBV和HIV-1归并熏染患者。

全部HBV熏染患者开端富马酸替诺福韦二吡呋酯医治前应举行HIV-1抗体查抄。也发起全部HIV-1熏染患者开端富马酸替诺福韦二吡呋酯医治进步行慢性乙肝的查抄。

6.药物互相作用

与富马酸替诺福韦二吡呋酯同时给药,去羟肌酐缓释片或肠溶制剂的最大血清浓度(Cmax)和血浆浓度工夫曲线上面积(AUC)明显降低(拜见表5)。这种互相作用的机制尚未明白。较高的去羟肌酐浓度有大概招致与去羟肌酐相干的不良变乱,包罗胰腺炎和外周精神病变。

在担当替诺福韦酯和去羟肌酐每天400mg的患者中,视察到CD4细胞计数降落。

在体重>60kg的成人中,与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时,去羟肌酐的剂量该当减至250mg。在体重<60kg的成人或儿童患者中,现在还没有去羟肌酐剂量调解发起的数据。团结给药时,富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在枵腹形态下或进食平淡食品(<400Kcal,20%脂肪)同时给药。去羟肌酐缓释片与富马酸替诺福韦二吡呋酯该当在枵腹形态下团结给药。

富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐团结服用时该当审慎,担当团结乐赢的患者该当亲昵监测与去羟肌酐有关的不良变乱。在呈现与去羟肌酐相干的不良变乱的患者中,该当停用去羟肌酐。

由于替诺福韦重要是经过肾脏扫除,以是富马酸替诺福韦二吡呋酯与可以或许招致肾功效减低或与肾小管自动扫除竞争的药物适用,可以或许使替诺福韦的血清浓度降低和/或使其他经肾脏扫除的药物浓度增高。此类药物包罗但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。

较高的替诺福韦浓度有大概招致富马酸替诺福韦二吡呋酯相干的不良变乱,包罗肾脏疾病。

阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增长。这种互相作用的机制尚不清晰。担当阿扎那韦、洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的患者该当监测与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的不良变乱。在呈现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相干的不良变乱的患者中,该当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。

富马酸替诺福韦二吡呋酯可以或许低落阿扎那韦的AUC和Cmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯适用时,发起阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。要是没有利托那韦,阿扎那韦不该与富马酸替诺福韦二吡呋酯团结给药。

7.骨效应

在临床研讨中发明,担当过富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的HIV熏染成人患者中,腰椎和髋部的骨密度(BMD)绝对于基线降落。骨矿物质密度的降落大部门产生在实验的前24~48周,直至第144周,降落连结稳固。并有患者陈诉了临床上相干的骨折(手指和脚趾除外)。别的,富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标志物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)明显降低,提示骨转化增长。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状旁腺激素程度和1,25维生素D程度也较高。富马酸替诺福韦二吡呋酯相干的骨密度和生化标志物变革对恒久骨康健和将来骨折危害的影响仍旧未明白。

已经报道过与利用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨硬化症(与近端肾小管病变有关)病例。(拜见【不良反响】)

在有病感性骨折或有骨硬化症或有骨流失危害的HIV熏染患者中,该当思量骨监测。只管没有对增补钙和维生素D的作用举行研讨,但如许的增补大概对全部患者都无益。要是猜疑有骨非常,该当举行得当的会诊。

8.脂肪重新漫衍

担当抗逆转录病毒团结医治的HIV熏染患者中,已经视察到体脂重新漫衍/聚集包罗向心性瘦削、项背脂肪增长(水牛背)、四周瘦弱、面部瘦弱、胸部增大和柯兴氏样面目面貌。这些征象产生的机制和恒久结果现在未明白。因果干系尚未建立。

9.免疫重修炎症综合征

担当包罗富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒团结医治的HIV熏染患者中,已经陈诉过免疫重修炎症综合征。在抗逆转录病毒团结医治的初期,患者的免疫体系有大概对顽固性或渣滓的时机性熏染(比方鸟结核分枝杆菌熏染、大小胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP),或结核),对此有须要更进一步评价和医治。

别的,曾有在免疫重修时产生本身免疫失调(比方格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征)的陈诉,但是,发病的工夫更多样化,也大概在开端医治后数个月内产生。

10.晚期病毒学失败

HIV熏染受试者中的临床实验证明,与包罗两种核苷逆转录酶克制剂和一种非核苷逆转录酶克制剂或一种HIV卵白酶克制剂的三联药物医治方案相比,某些只包罗三种核苷类反转录酶克制剂(NRTI)的药物医治方案总体上服从性较弱。尤其应思量到已有晚期病毒学失败和高耐药性的陈诉。因此应审慎利用三联核苷医治方案。对利用三联核苷类方案医治的患者,应细致监测并思量革新疗法。

【忌讳】富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

【孕妇及怀胎乐赢】

美国怀胎分级B类:

在大鼠和家兔中举行了生殖研讨,凭据体外貌积比力的剂量最高辨别为人的14和19倍,结果表现没有证据评释由于替诺福韦形成生养本领毁伤或对胎仔有损伤。但是,没有在怀胎妇女中举行过充实及有精良比较的研讨。由于植物生殖研讨并不是总能预测人的反响,以是在怀胎时期不该用富马酸替诺福韦二吡呋酯,除非非常必要。

哺乳妇女:美国疾病控制和防备中央发起HIV熏染的母亲不要母乳喂养她们的婴儿,以制止出生后HIV流传的危害。在大鼠中举行的研讨证明替诺福韦被排泄到乳汁中。在人类中,取自产后一周内的五名HIV-1熏染妇女的乳液样本表现,有大批替诺福韦被排泄到乳汁中。这种袒露对哺乳期婴儿的影响尚未明白。由于HIV流传和严峻的不良反响都有大概在哺乳婴儿中产生,以是母亲要是正在担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治,该当要求她们不要以母乳喂养。

【儿童乐赢】

已有外洋临床研讨数据支持富马酸替诺福韦二吡呋酯用于医治2-18岁的HIV-1患者的宁静性。并有研讨数据评释,富马酸替诺福韦二吡呋酯在保举的剂量范畴内,在2-18岁患者的体内药代特性与临床实验中创建的成人宁静有用剂量的药代特性是类似的。

用于2岁以下儿童的宁静性和有用性尚未创建。

【老年乐赢】富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床研讨没有当选充足数目的年满65岁或以上的受试者,无法判断他们的应对能否与较年老的受试者的应对差别。一样平常而言,老年患者心、肝、肾功效降落,并发疾病或正在利用其他药物医治的几率增长,挑选剂量该当审慎。

【药物过量】

在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg医治剂量下的临床履历很无限。在临床研讨中,曾有8名患者中担当了连续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600mg医治。没有产生严峻不良反响的陈诉。更高剂量大概孕育发生的影响尚不清晰。

要是产生服用过量,必需监测患者能否有中毒的证据,若有须要,应接纳尺度的支持医治方案。

替诺福韦可以或许被血液透析有用扫除,萃取系数约莫为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后,一次4小时的血液透析约莫能扫除替诺福韦给药剂量的10%。

【药物互相作用】

在显着高于(约300倍)体内所视察到的浓度是,替诺福韦在体外没有对下列恣意一种人CYP450异构体介导的体外药物代谢孕育发生克制作用。CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。但是,在CYP1A底物的代谢中视察到小幅度(6%)但具有统计学意义的低落。凭据体外实行结果和已知的替诺福韦清晰途径,替诺福韦与其他药品之间存在由CYP450介导的互相作用的大概性很小(拜见【药代动力学】)。

替诺福韦重要经过肾小球过滤和肾小管自动扫除联合的方法被扫除。富马酸替诺福韦二吡呋酯与可以或许招致肾功效减低或与肾小管自动扫除竞争的药物团结乐赢,可以或许使替诺福韦的血清浓度降低和/或使其他经肾脏扫除的药物浓度增高。可以或许低落肾功效的药物也大概增长替诺福韦血清浓度。

在康健意愿者中,经过与阿扎那韦、去羟肌酐、依非韦伦、恩曲他滨、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦/利托那韦、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药、力把韦林、沙奎那韦/利托那韦和他克莫司团结乐赢,对富马酸替诺福韦二吡呋酯举行了评价。表3和表4总结了适乐赢物对替诺福韦药代动力学的影响以及富马酸替诺福韦二吡呋酯对适乐赢物药代动力学的影响。

表5总结了富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐之间的药物互相作用。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐团结乐赢时该当审慎。当与富马酸替诺福韦二吡呋酯屡次给药团结乐赢时,去羟肌酐400mg的Cmax和ACU明显增高。这种互相作用的机制尚未明白。去羟肌酐250mg的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯团结乐赢时,对去羟肌酐的满身袒露程度与枵腹形态下400mg肠溶胶囊独自利用时类似。

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1.患者担当富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次。

2.降低=↑;低落=↓;无影响=<>;NC=未盘算。

3.REYATAZ*处方信息。

担当恒久美沙酮维持医治和口服避孕药或单次力把韦林医治的HIV阴性受试者,屡次赐与富马酸替诺福韦二吡呋酯后,稳固形态下替诺福韦的药代动力学和先前研讨中所视察到的类似,评释这些药物和富马酸替诺福韦二吡呋酯之间不存在有临床意义的药物互相作用。

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1.降低=↑;低落=↓;无影响=<>;NA=不实用。

2.REYATAZ*处方信息。

3.在HIV熏染患者中,将替诺福韦DF参加阿扎那韦300mg+利托那韦100mg,结果表现阿扎那韦的AUC和Cmin值辨别比阿扎那韦400mg单用时所观察值高2.3倍和4倍。

4.当独自给药或与富马酸替诺福韦二吡呋酯团结给药时,R异构体(活性)、S异构体和总体的美沙酮袒露程度相称。

5.每个受试者维持其稳固的美沙酮剂量。没有产生药代动力学转变(鸦片毒性或停药体征或症状)的陈诉。

6.独自给药或与富马酸替诺福韦二吡呋酯团结给药,炔雌醇和17-去乙酰诺孕酮(药理学活性代谢产品)袒露程度相称。

7.由于估计不会呈现临床相干的AUC和Cmin增长,以是富马酸替诺福韦二吡呋酯和以利托那韦加强的沙奎那韦团结乐赢时,无需调解剂量。

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1.拜见“细致事变”,关于去羟肌酐与富马酸替诺福韦二吡呋酯的利用。

2.与平淡食品同时给药(-373kcal,20%脂肪)。

3.降低=↑;低落=↓;无影响=<>。

4.包罗4名体重<60kg担当ddl 250mg的受试者。

【药理毒理】

微生物学

作用机制:富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯布局雷同物。富马酸替诺福韦二吡呋酯起首必要经二酯的水解转化为替诺福韦,然后经过细胞酶的磷酸化构成二磷酸替诺福韦,也叫链末了停止剂。二磷酸替诺福韦经过与自然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争,而且在与DNA整合后停止DNA链,从而克制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳植物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ是弱克制剂。

抗病毒活性:在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评价了替诺福韦抗实行室和临床分散HIV-1抗病毒活性。替诺福韦的EC50(50%有用浓度)值在0.04μM至8.5μM之间。在替诺福韦与核苷反转录酶克制剂(阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶克制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、卵白酶克制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)团结乐赢的研讨中,发明有增效大概协同作用。在细胞造就中替诺福韦对HIV-1的亚型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范畴为:0.5μM至2.2μM),对HIV-2有因病毒株而异的活性(EC50值范畴为:1.6μM至5.5-4.9μM)。

耐药性:在细胞造就中挑选出了对替诺福韦敏理性低落的HIV-1分散病毒株。这些病毒的反转录酶都呈现K65R渐变,对替诺福韦的敏理性低落了2-4倍。

在对未担当过医治的受试者举行的研讨中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦与司他夫定+拉米夫定+依非韦伦),对144周内病毒学失败受试者中分散的病毒株举行了基因剖析结果表现与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的渐变最为罕见,两个医治组之间没有差别。在所剖析的患者分散病毒株中,富马酸替诺福韦二吡呋酯组中K65R渐变的产生率为8/47(17%),司他夫定组为2/49(4%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组144周内病毒呈现K65R的8名受试者中,有7名产生在医治的前48周内,另1名产生在第96周。该研讨中没有发明其他招致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的渐变。

在对未经医治的受试者举行的研讨中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定+依非韦伦),对全部在第144周HIV-1RNA>400拷贝/mL确认病毒学应对失败的或提早停止医治的受试者中分散出的HIV-1举行了基因型剖析。结果表现呈现依非韦伦耐药相干的渐变最为罕见,两个医治组中类似。在所剖析的受试者分散病毒株中,与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的M184V渐变在富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨组产生频率为2/19,在齐多夫定/拉米夫定组为7/22(32%)。在连续144周的研讨中,利用尺度的基因型剖析,没有在受试者的HIV-1中检测到K65R渐变。在该医治方案延伸乐赢期,没有充足数据对其间产生的K65R渐变举行评价。

交织耐药性:某些特定反转录酶克制剂之间存在着交织耐药性。由替诺福韦挑选出的K65R渐变在一些担当阿巴卡韦、去羟基苷、或扎西他滨医治的HIV-1熏染受试者中也被挑选出来。含有这种渐变的HIV分散病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏理性降落。因而,在携有K65R渐变的患者中大概产生对这些药物的交织耐药。从20名均匀呈现3种与齐多夫定相干的反转录酶渐变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的患者中分散出的HIV-1病毒株表现,对替诺福韦的敏理性降落了3.1倍。发转录酶中含有T69S双拔出渐变的多核苷耐药HIV-1对替诺福韦的敏理性降落。

在对担当过医治的患者举行的研讨中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+尺度配景医治(SBT)与慰藉剂+尺度配景医治),第96周时期担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治产生病毒学失败的受试者有14/304(5%),对替诺福韦的敏理性降落凌驾1.4倍(中位值为2.7倍)。对在基线和失败时分散出的病毒株举行基因型剖析的结果评释,HIV-1反转录酶基因中呈现了K65R渐变。

在到场临床研讨的担当过医治的患者中,在基线病毒基因型(N=222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反响。

在这些临床实验中,94%担当评价到场者的基线HIV-1分散病毒株表达了至多一种核苷反转录酶克制剂(NRTI)渐变。此中包罗与齐多夫定相干的耐药性渐变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N),与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相干的渐变(M184V)以及其他渐变。别的,担当评价的大部门到场者有与利用卵白酶克制剂(PI)或非核苷反转录酶克制剂(NNRTI)相干的渐变。在基因亚型研讨中,受试者病毒学反响与总体实验结果类似。

几项探究性剖析评价了特定渐变和渐变形式对病毒学结果的影响。由于存在少量的比力方法,以是没有举行统计学查验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相干的渐变出现差别水平交织耐药性,其水平与特定渐变的数量与品种相干。担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治、呈现3种或以上齐多夫定耐药相干渐变(包罗了M41L或L210W反转录酶渐变)的HIV-1患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的应对低落;但是与慰藉剂相比,这些受试者应对仍表现改进。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N渐变的呈现,好像不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的应对。

在实验方案划定的剖析中,呈现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相干的M184V渐变的HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应对没有低落。在有与齐多夫定耐药相干渐变的环境下,M184V并不影响HIV-1 RNA对富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的均匀应对。这些患者中HIV-1 RNA反响在第48周时期连续存在。

表型剖析:在到场实验的部门担当过医治的患者中,在基线型(N=100)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应对。在这些研讨中,患者基线HIV-1表型剖析评释,基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏理性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的应对之间存在相干性。表6根据基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏理性总结了HIV-1 RNA的应对。

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1.利用重组表型AntivirogramTM查验(Virco)测定替诺福韦的敏理性。

2.绝对于野生型耐药株敏理性的转变倍数。

3.在第24周时期HIV-1 RNA绝对于基线组的均匀变革(DAVG24),单元为log10拷贝/ml。

药物毒理学

在毒理学研讨中,以大于或即是6倍的人体袒露程度(以AUC值为参照)对大鼠、犬、猴赐与替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯,呈现了骨毒性。在猴中,骨毒性被诊断为骨硬化症。在猴中,替诺福韦减量或停用后,骨硬化症出现出可逆性。在大鼠和犬中,骨毒性体现为骨矿物质密度低落。骨毒性的潜伏机制未知。

在4种植物中发明了肾毒性的证据。在这些植物中,视察到了差别水平的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、卵白尿、磷酸尿、和/或钙尿增长以及血磷低落。这些毒性是在比人高2-20倍的袒露程度(以AUC计)下视察到的。肾脏非常尤其是磷酸尿与骨毒性的干系未知。

致癌、致渐变、生殖毒性

在小鼠和大鼠中举行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的恒久经口给药致癌性研讨,袒露程度最高峻约为人体HIV熏染医治剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。在雌性小鼠在高剂量下,袒露程度比人高16倍时肝脏腺瘤增长。大鼠中,在最高袒露程度是人医治剂量5倍时,研讨没有发明致癌性结果。

富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴实验中能招致基因渐变,在体外细菌致渐变性查验(Ames查验)中结果为阴性。在一项体内小鼠微核实验中,富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。

凭据体外貌积比力,在大鼠中以相称于人10倍的剂量赐与富马酸替诺福韦二吡呋酯,雄性大鼠在交配前一连28天赐与药物、雌性大鼠在交配前到怀胎第7天一连15天赐与药物,结果表现富马酸替诺福韦二吡呋酯对生养本领、交配举动和晚期胚胎发育均未见影响。但是,在雌性大鼠中呈现发情周期的转变。

【药代动力学】

在康健意愿者和HIV-1熏染者中评价了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学类似。

吸取:富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性身分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在枵腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中,替诺福韦的口服生物使用度约莫为25%。在枵腹形态下,HIV-1熏染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg,在1.0±0.4小时内到达最高血清浓度Cmax。Cmax和AUC值辨别是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。

在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75-600mg之间时,替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例干系,不受反复给药的影响。

食品对口服吸取的影响:在进食高脂肪餐(-700-1000kcal,含40%-50%的脂肪)后,口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg,口服生物使用度增长,替诺福韦AUC0→∞约增长40%,Cmax约增长14%。但是当富马酸替诺福韦二吡呋酯和平淡食品一同给药时,与枵腹给药相比,对替诺福韦的药代动力学没有明显影响。食品使替诺福韦抵达Cmax的工夫耽误了约莫1小时。不控制食品的身分,在进食形态下,富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次,屡次给药后替诺福韦的Cmax和AUC辨别是0.33±0.12μg/mL和3.32±1.37μg·hr/mL。

漫衍:在替诺福韦浓度范畴0.01-25μg/mL之间,其在体外与人血浆或血清卵白的体内联合率辨别小于0.7%和7.2%。替诺福韦以1.0mg/kg和3.0mg/kg的剂量静脉注射给药后,稳态漫衍容积辨别是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。

代谢和扫除:

体外研讨评释,富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是CYP450酶的底物。

替诺福韦静脉注射给药后72小时内,在尿液中以替诺福韦药物原型的情势约莫接纳了给药剂量的70%-80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后,替诺福韦的终末半衰期约莫为17小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一。次屡次给药后(进食形态下),24小时内涵尿液中可接纳给药剂量的32%±10%。

替诺福韦经过肾小球过滤和肾小管自动扫除联合的方法被扫除。与其他经过肾脏被扫除的药物大概孕育发生扫除方面的竞争。

特别人群

种族:现在除了碧眼儿以外,没有充足的种族和民族数据可以或许充实果断这些人群之间大概存在的药代动力学差别。

性别:在男性和女性患者中,替诺福韦的药代动力学类似。

儿童:52例HBV熏染儿童受试者(12至<18岁)口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg片逐日一次后,替诺福韦的袒露量与HIV-1熏染成人及儿童袒露量类似。

老年人:老年人(>65岁)中没有举行药代动力学实验。

肝功效侵害:在中度到重度肝功效侵害的非HIV熏染患者中,富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后,对替诺福韦的药代动力学举行了研讨。与没有肝功效侵害的受试者相比,肝功效侵害的患者中替诺福韦的药代动力学没有本质性的转变。在肝功效侵害的患者中不必要转变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量。

肾功效侵害:肾功效侵害的受试者中替诺福韦的药代动力学产生转变。在肌酐扫除率低于50mL/分钟或早期肾病(ESRD)要求透析的受试者中,替诺福韦的Cmax和AUC0-∞增长(表7)。发起在肌酐扫除率<50mL/分钟的患者中或在患早期肾病要求透析的患者中变动富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期(拜见【用法用量】)。

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替诺福韦可以或许被血液透析有用扫除,萃取系数约莫为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后,一次4小时的血液透析约莫能扫除替诺福韦给药剂量的10%。

【贮藏】密封,在枯燥处生存。

【包装】铝塑泡罩包装,10片/板,3板/盒。

【有用期】24个月

【消费企业】成都倍特药业无限公司

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