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Viread/韦瑞德 富马酸替诺福韦二吡呋酯片的简介

Viread/韦瑞德 富马酸替诺福韦二吡呋酯片

通用名:富马酸替诺福韦二吡呋酯片

消费厂家: Aspen Port Elizabeth (Pty) Ltd

答应文号:注册证号H20130589

药品规格:0.3g*30粒/盒

药品代价:¥535元

Viread/韦瑞德 富马酸替诺福韦二吡呋酯片
药师来电

Viread/韦瑞德 富马酸替诺福韦二吡呋酯片的阐明书

【商品名】Viread/韦瑞德

【通用名】富马酸替诺福韦二吡呋酯片

【英文名】Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets

【汉语拼音】FuMaSuanTiNuoFuWeiErBiFuZhiPian

【成份】本品重要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯,其化学称号为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)。

【性状】本品为白色杏仁状薄膜衣片,一壁刻有“GSK”和“300”,撤除包衣后显白色至类白色。

【顺应症】

1、HIV-1熏染:

富马酸替诺福韦二吡呋酯实用于与别的抗逆转录病毒药物联用,医治成人HIV-1熏染。

利用富马酸替诺福韦二吡呋酯开端医治HIV-1熏染时,应思量一下几点:

富马酸替诺福韦二吡呋酯不该与含有替诺福韦的牢固剂量复方制剂联用,包罗:

·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;

·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;

·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;

·恩曲他滨替诺福韦。

2、慢性乙型肝炎:

富马酸替诺福韦二吡呋酯实用于医治慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。

在开端利用富马酸替诺福韦二吡呋酯医治HBV熏染时,应思量到以下要点:

成人患者中该顺应症简直立基于从首次担当核苷医治的受试者和既往担当过医治且证明拉米夫定耐药的受试者中得到的宁静性和疗效数据。受试者为肝功效代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝成人受试者。

富马酸替诺福韦二吡呋酯在数目无限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中举行过评价。

临床实验中基线时存在阿德福韦相干渐变的受试者数目太少,因而尚无法对疗效下结论。

【用法用量】

成人和12岁及12岁以上儿童患者(35 kg或以上)保举剂量

对HIV-1或慢性乙肝的医治:剂量为每次300 mg(1片),逐日1次,口服,枵腹或与食品同时服用。

对付慢性乙肝的医治,最佳疗程尚未明白。体重小于35 kg的慢性乙肝儿童患者中的宁静性和疗效尚未研讨。

成人肾功效侵害者利用剂量的调解:在中至重度肾功效侵害的受试者中赐与富马酸替诺福韦二吡呋酯时,药物袒露明显增长(拜见[药代动力学])。对基线肌酐扫除率<50 mL/min的患者,应根据表1调解富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。

在此保举的给药间期是凭据在差别肾功效侵害级另外非HIV和非HBV熏染受试者,包罗必要血液透析的早期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模子得出。

在中度到重度肾功效侵害的患者中,尚未对这些给药间期调解发起的宁静性和疗效举行临床评价,因而在这些患者中该当亲昵监测对医治的临床反响和肾功效(拜见[细致事变])。

对轻度肾功效侵害(肌酐扫除率50 - 80 mL/min)的患者,无需调解剂量。在这些患者中应活期监测盘算出来的肌酐扫除率和血清磷(拜见[细致事变])。

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1.利用抱负(偏瘦)体重盘算。

2.一样平常每周一次(假定每周3次血液透析,每次约莫连续4小时)。富马酸替诺福韦二吡呋酯该当在完成透析后给药。

在肌酐扫除率<10mL/分钟的非血液透析患者中,尚未对替诺福韦的药代动力学举行评价,以是对这些患者没有给药发起。

尚无肾功效侵害儿童患者的给药发起数据。

【不良反响】

阐明书中的别的末节中,也对以下不良反响举行了讨论:

乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大(拜见[细致事变]) 

停止医治后乙肝好转(拜见[细致事变]) 

新发作或好转的肾侵害。(拜见[细致事变]) 

骨矿物质密度降落。(拜见[细致事变]) 

免疫重修综合征。(拜见[细致事变]) 

1、成人HIV-1熏染患者临床实验

临床实验:在为期28天-215周的临床实验和记名供药方案中,有12,000多名受试者担当了富马酸替诺福书二吡呋酯独自医治或与其他抗逆转录病毒药品团结医治。在临床实验中,统共有1,544名受试者担当了富马酸替诺福书二吡呋酯300mg每天一次的医治;在记名供药方案中有11,000多名受试者担当了富马酸替诺福韦二吡呋酯医治。

在这三大比较临床实验中发明最罕见不良反响(产生率大于或即是10%,2-4级)包罗皮疹、腹泻、头痛、痛苦悲伤、烦闷、健康和恶心。

(1)未担当过医治的患者

研讨903-医治引发的不良反响:在600名未担当过医治的受试者中举行了双盲比较实验,患者担当了为期144周的富马酸替诺福韦二吡呋酯(N=299)或司他夫定(N=301)与拉米夫定和依非韦伦团结医治(研讨903),此中最罕见的不良反响为轻至中度的胃肠道变乱和头晕。

轻度不良反响(1级)很罕见,两组的产生率类似,包罗头晕、腹泻和恶心。经挑选的医治时期呈现的中至重度不良反响总结见表2。

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实行室非常:司他夫定组除了枵腹胆固醇和枵腹甘油三酯降低(辨别为40%和9%)比富马酸替诺福韦二吡呋酯组(辨别为19%和1%)更罕见以外,该研讨视察到的其他实行室非常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定医治组的产生频率类似。3级和4级实行室非常总结见表3。

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研讨934-医治时期呈现的不良反响:在研讨934中,511名未担当过抗逆转录病毒医治的受试者担当富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨与依非韦伦(N=257)团结乐赢或齐多夫定/拉米夫定与依非韦伦(N=254)团结乐赢。该实验中视察到的不良反响总体上与先前对担当过医治或未担当过医治的受试者举行的研讨中所视察到的同等(表4)。

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实行室非常:在该实验中视察到的实行室非常与在先前的研讨中视察到的大要上同等(表5)。

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(2)担当过医治的患者

医治时期呈现的不良反响:担当过医治的受试者中呈现的不良反响通常与在未担当医治的受试者中视察到的同等,包罗轻至中度的胃肠道变乱,比方恶心、腹泻、吐逆和胃肠胀气。因胃肠道不良反响停止临床实验的受试者比例低于1%(研讨907)。

研讨907中前48周内产生的中至重度医治引发的不良反响总结见表6。

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实行室非常:在该实验中视察到的实行室非常与在富马酸替诺福韦二吡呋酯和慰藉剂医治组中视察到的实行室非常产生频率类似。3级和4级实行室非常总结见表7。

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2、成人慢性乙肝和代偿性肝病受试者临床实验

医治时期呈现的不良反响:641名慢性乙肝受试者的比较临床实验(研讨0102和0103)表现,富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组48周双盲医治时期呈现恶心的受试者较多:富马酸替诺福韦二吡呋酯组9%,阿德福韦酯组2%。富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组5%以上受试者陈诉的其他医治时期呈现的的不良反响包罗:腹痛、腹泻、头痛、头晕、乏力、鼻咽炎、背痛和皮疹。

研讨0102和0103中开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯医治时期(第48~240周),有不敷1%受试者(5/585)呈现确证的血清肌酐绝对基线降低0.5mg/dL。连续医治240周时期,未视察到耐受性特性产生明显变革。

实行室非常结果:停止第48周时,3级和4级实行室查抄非常总结见表8。上述研讨中连续富马酸替诺福韦二吡呋酯医治240周受试者呈现的3/4级实行室非常结果类似。

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医治时期ALT反跳总产生率(即血清ALT大于2×基线值,且大于10×ULN,伴有或不伴有相干症状),富马酸替诺福韦二吡呋酯组(2.6%)与阿德福韦酯组(2%)类似。ALT反跳常在医治的前4~8周内呈现,并伴HBV DNA浓度降落。没有受试者表现出失代偿的证据。未经调解研讨药物医治,典范的ALT反跳在4至8周内基本缓解。

担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的拉米夫定耐药的慢性乙肝受试者呈现的不良反响与别的成人HBV临床实验中的不良反响同等。

(1)中国成人慢性乙肝患者临床疗效

一项随机、双盲、阳性比较实验(研讨LOC114648)中,富马酸替诺福韦二吡呋酯与阿德福韦酯宁静性比力评价表现,富马酸替诺福韦二吡呋酯组医治48周的中国患者不良反响与其他HBV临床实验相近。最常陈诉的不良变乱为上呼吸道熏染,富马酸替诺福韦二吡呋酯组8.2%,阿德福韦酯组6.7%。经研讨者果断为与研讨药物相干的不良变乱的产生率富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组(3.9%)、阿德福韦酯组(4.8%)相近。两组中均无任何1%以上患者陈诉的与药物相干的不良反响。富马酸替诺福韦二吡呋酯组16%、阿德福韦酯组10%受试者陈诉医治时期呈现的3级或4级实行室非常。富马酸替诺福韦二吡呋酯组(9%)陈诉3级/4级ALT非常的受试者比例高于阿德福韦酯组(7%)。本研讨中无3级/4级血清肌酐非常。

(2)成人慢性乙肝和失代偿肝病受试者临床实验

一项小型随机、双盲、阳性比较实验(研讨0108)中,CHB和失代偿肝病受试者担当富马酸替诺福韦二吡呋酯或其他抗病毒药物医治达48周(拜见“临床研讨”)。富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组45名受试者中,最罕见医治时期呈现的不良反响(任多么级)为腹痛(22%)、恶心(20%)、失眠(18%)、瘙痒(16%)、吐逆(13%)、头晕(13%)和发热(11%)。停止实验第48周时,2/45(4%)例受试者因肝病希望殒命。3/45(7%)例受试者因不良变乱停止医治。 4/45(9%)例受试者呈现确证的血清肌酐降低(0.5mg/dL)(停止第48周时1例受试者也呈现确证的血清磷浓度小于2mg/dL)。此中3例受试者(入组时其Child-Pugh评分大于或即是10, MELD评分大于或即是14)呈现肾衰。由于富马酸替诺福韦二吡呋酯和失代偿肝病均大概影响肾功效,因而难以确定富马酸替诺福韦二吡呋酯对该人群的肾侵害影响。

48周实验时期,45例受试者中有1例呈现医治时期肝炎发作。

(3)12岁及12岁以上慢性乙肝儿童受试者临床实验

不良反响评价基于一项106例儿童慢性乙肝熏染受试者(12至18岁以下)担当富马酸替诺福韦二吡呋酯(N=52)或慰藉剂(N=54)72周医治的随机研讨(研讨115)。富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组儿童受试者中不良反响与成人富马酸替诺福韦二吡呋酯临床实验中视察结果同等。

富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者的骨密度均匀增长率低于慰藉剂组(拜见“细致事变,骨影响”)。

上市后履历:在富马酸替诺福韦二吡呋酯获批后的利用历程中发明了下列不良反响。由于上市后反响是自觉性陈诉,其泉源的人群大小未知,以是无法牢靠预计其产生频率或创建其与药物袒露之间的因果干系。 

免疫体系疾病:过敏反响,包罗神经性水肿

代谢和养分疾病:低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒

呼吸、胸和纵隔疾病:呼吸困难

胃肠道疾病:腹痛、淀粉酶降低和胰腺炎

肝胆疾病:脂肪肝、肝酶降低(最罕见的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、γ-谷酰转肽酶)、肝炎

皮肤和皮下构造疾病:皮疹

肌肉骨骼和结缔构造疾病:横纹肌溶解症、骨硬化症(体现为骨痛,大概形成骨折)、肌有力、肌病

肾和泌尿疾病:肾功效不全、肾衰、急性肾衰、Fanconi综合征、近端肾小管病变、卵白尿、肌酐降低、急性肾小管坏去世、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎(包罗急性病例) 

满身性疾病与乐赢部位状态:有力

以下不良反响(已在上述身材体系标题下列出),大概由近端肾小管病变惹起:横纹肌溶解症、骨硬化症、低钾血症、肌有力、肌病、低磷血症。

【细致事变】

1、乳酸性酸中毒/严峻肝肿大伴脂肪变性

独自利用核苷雷同物医治或联用别的抗逆转录病毒药物医治时,曾有产生乳酸性酸中毒和严峻肝肿大伴脂肪变性的陈诉,包罗呈现致去世病例。这些病例大少数产生在女性中。瘦削及对核苷的恒久袒露大概是伤害要素。在有已知肝病伤害要素的患者中赐与核苷雷同物时要特殊细致;但是,在没有已知伤害要素的患者中也已经有病例陈诉。任何患者的临床或实行室结果要是提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(大概包罗肝肿大和脂肪变性,即使转氨酶没有明显降低),该当停息富马酸替诺福韦二吡呋酯医治。 

2、停止医治后乙肝好转

对熏染HBV但停止富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的患者必需精密监测,包罗临床及实行室随访在制止医治后还要连续至多几个月的工夫。要是条件得当,可以答应患者重新开端抗乙肝病毒医治。

3、新呈现的或更严峻的肾功效侵害

替诺福韦重要经过肾脏扫除。利用富马酸替诺福韦二吡呋酯时,曾有其惹起肾功效侵害的陈诉,包罗呈现急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管毁伤伴严峻低磷酸血症)的病例(拜见 “不良反响-上市后履历”)。

发起在开端医治前以及利用富马酸替诺福韦二吡呋酯医治时期临床上得当时对全部患者举行肌酐扫除率盘算。对有肾功效侵害危害的患者,包罗先前在担当阿德福韦酯医治时履历过肾脏不良变乱的患者,应活期监测盘算出的肌酐扫除率和血清磷。

发起对全部肌酐扫除率低于50mL/分钟的患者调解富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期,并亲昵监测其肾功效(拜见“用法用量”)。在根据剂量调解引导担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的肾功效侵害患者中,现在还没有可用的宁静性或疗效数据,以是该当对担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的潜伏受害和肾毒性的潜伏危害举行评价。

要是现在或近期曾利用过有肾毒性的制剂,该当制止利用富马酸替诺福韦二吡呋酯医治。

4、与其他药物联用

富马酸替诺福韦二吡呋酯不该与含有替诺福韦的牢固剂量复方制剂联用,包罗:

·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯

·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯

·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯

·恩曲他滨替诺福韦

富马酸替诺福韦二吡呋酯不该与阿德福韦酯团结给药(拜见“药物互相作用”)。

5、HIV-1和HBV归并熏染的患者

因存在HIV-1耐药危害,富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒团结医治方案的一部门用于HBV和HIV-1归并熏染患者。

全部HBV熏染患者开端富马酸替诺福韦二吡呋酯医治前应举行HIV-1抗体查抄。也发起全部HIV-1熏染患者开端富马酸替诺福韦二吡呋酯医治进步行慢性乙肝的查抄。

6、骨矿物质密度降落

在有病感性骨折或有骨硬化症或有骨流失危害的成人及12或12岁以上儿童患者中,该当思量骨监测。只管没有对增补钙和维生素D的作用举行研讨,但如许的增补大概对全部患者都无益。要是猜疑有骨非常,该当举行得当的会诊。

7、成人患者

在研讨903的144周时期,实验的两个医治组中都发明担当过富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的HIV熏染的成人受试者中,腰椎和髋部的骨密度(BMD)绝对于基线降落。在第144周,与担当司他夫定+拉米夫定+依非韦伦的受试者相比(-1.0%±4.6),担当富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦医治的受试者腰椎骨密度绝对于基线值的降落均匀百分比显着较高(-2.2%±3.9)。这两个医治组中髋部骨密度的变革类似(富马酸替诺福韦二吡呋酯组为-2.8%±3.5,司他夫定组为-2.4%±4.5)。两个医治组中,骨密度的降落大部门产生在实验的前24~48周,直至第144周,降落连结稳固。担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的受试者中有28%,担当司他夫定医治的受试者中有21%的受试者腰椎的骨密度丧失至多5%或髋部的骨密度丧失最少7%。 富马酸替诺福韦二吡呋酯组中有4名受试者、司他夫定组中有6名受试者陈诉了临床上相干的骨折(手指和脚趾除外)。别的,绝对于司他夫定组,富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标志物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)明显降低,提示骨转化增长。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状旁腺激素程度和1,25维生素D程度也较高。除了骨特异性碱性磷酸酶以外,这些变革结果都连结在正常范畴内。

12或12岁以上儿童患者

12岁至18岁以下慢性乙肝儿童受试者中实行的一项临床实验(研讨115)表现,富马酸替诺福韦二吡呋酯和慰藉剂医治组在72周内均匀腰椎BMD均团体呈现降低,与青少年人群预期结果一样。富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组受试者基线至第72周的腰椎BMD和满身BMD(辨别为+5%和+3%)低于慰藉剂组受试者的BMD(辨别为+8%和+5%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组三名受试者和慰藉剂组两名受试者在第72周时呈现明显(大于4%)腰椎BMD丧失。基线时,富马酸替诺福韦二吡呋酯随机入组受试者的均匀BMD Z评分表现,腰椎为-0.43,满身为-0.20,随机入组慰藉剂组的均匀BMD Z评分表现,腰椎为-0.28,满身为-0.26。富马酸替诺福韦二吡呋酯医治72周的受试者中,BMD Z评分均匀变革表现,腰椎-0.05,满身-0.15,慰藉剂组受试者辨别为+0.07和+0.06。与HIV熏染的儿童患者研讨结果一样,骨骼生长(身高)未受影响。

富马酸替诺福韦二吡呋酯相干的骨密度和生化标志物变革对恒久骨康健和将来骨折危害的影响仍旧未知。

已经报道过与利用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨硬化症(与近端肾小管病变有关并大概形成骨折)病例。(拜见“不良反响,上市后履历”)

8、脂肪重新漫衍

担当抗逆转录病毒团结医治的HIV熏染患者中,已经视察到体脂重新漫衍/聚集包罗向心性瘦削、项背脂肪增长(水牛背)、四周瘦弱、面部瘦弱、胸部增大和柯兴氏样面目面貌。这些征象产生的机制和恒久结果现在未明白。因果干系尚未建立。

9、免疫重修综合征

担当包罗富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒团结医治的HIV熏染患者中,已经陈诉过免疫重修综合征。在抗逆转录病毒团结医治的初期,免疫体系应对的患者有大概对顽固性或渣滓的时机性熏染(比方鸟结核分枝杆菌熏染、大小胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP),或结核)孕育发生炎症性应对,对此有须要更进一步评价和医治。

别的,曾有在免疫重修时产生本身免疫失调(比方格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征)的陈诉,但是,发病的工夫更多样化,也大概在开端医治后数个月内产生。

10、晚期病毒学失败

HIV熏染受试者中的临床实验证明,与包罗两种核苷逆转录酶克制剂和一种非核苷逆转录酶克制剂或一种HIV卵白酶克制剂的三联药物医治方案相比,某些只包罗三种核苷类反转录酶克制剂(NRTI)的药物医治方案总体上服从性较弱。尤其应思量到已有晚期病毒学失败和高耐药性的陈诉。因此应审慎利用三联核苷医治方案。对利用三联核苷类方案医治的患者,应细致监测并思量革新疗法。

【忌讳】富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

【孕妇及哺乳期妇女乐赢】

美国怀胎分级B类:

在大鼠和家兔中举行了生殖研讨,凭据体外貌积比力的剂量最高辨别为人的14和19倍,结果表现没有证据评释由于替诺福韦形成生养本领毁伤或对胎仔有损伤。但是,没有在怀胎妇女中举行过充实及有精良比较的研讨。由于植物生殖研讨并不是总能预测人的反响,以是在怀胎时期不该用富马酸替诺福韦二吡呋酯,除非非常必要。

哺乳妇女:美国疾病控制和防备中央发起HIV熏染的母亲不要母乳喂养她们的婴儿,以制止出生后HIV流传的危害。在人类中,取自产后一周内的五名HIV-1熏染妇女的乳液样本表现,替诺福韦被排泄到人乳中。这种袒露对哺乳期婴儿的影响尚未明白。由于HIV-1流传和严峻的不良反响都有大概在哺乳婴儿中产生,以是母亲要是正在担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治,该当要求她们不要母乳喂养。

【儿童乐赢】

研讨115中,106名HBeAg阴性(9%)和阳性(91%)12至18岁以下慢性HBV熏染受试者随机担当富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg(N=52)或慰藉剂(N=54)双盲医治72周。研讨当选时,均匀HBV DNA值为8.1 log10copies/mL,均匀ALT值为101U/L。富马酸替诺福韦二吡呋酯组52名受试者中,20名核苷/核苷酸初治受试者,32名核苷/核苷酸经治受试者。32名核苷/核苷酸经治受试者中31人担当过拉米夫定医治。72周时,富马酸替诺福韦二吡呋酯组88%(46/52)受试者和慰藉剂组0%(0/54)受试者达HBV DNA<400copies/mL。基线时ALT非常的受试者中,富马酸替诺福韦二吡呋酯组74%(26/35)受试者在第72周时ALT复常,而慰藉剂组为31%(13/42)受试者。富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组1名受试者在研讨前72周时期呈现连续HBsAg转阴和抗HBs血清转换。

富马酸替诺福韦二吡呋酯在12岁以下或体重低于35kg的慢性乙肝儿童患者中的宁静性和有用性尚未确定。

【老年人乐赢】

富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床实验没有当选充足数目的年满65岁或以上的受试者,无法判断他们的应对能否与较年老的受试者的应对差别。一样平常而言,老年患者挑选剂量该当审慎,牢记他们肝、肾、心功效降落,并发疾病或正在利用其他药物医治的几率增长。

【药物互相作用】

富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐团结给药时该当审慎,担当团结乐赢的患者该当亲昵监测与去羟肌酐有关的不良变乱。在呈现与去羟肌酐相干的不良反响的患者中,该当停用去羟肌酐。

与富马酸替诺福韦二吡呋酯团结给药时,去羟肌酐的最大血清浓度(Cmax)和血浆浓度工夫曲线上面积(AUC)明显降低(拜见“药代动力学”)。这种互相作用的机制尚未明白。较高的去羟肌酐浓度有大概招致与去羟肌酐有关的不良反响,包罗胰腺炎和精神病变。在担当富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐每天400mg的患者中,视察到CD4+细胞计数降落。 

在体重>60kg的患者中,与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时,去羟肌酐肠溶剂的剂量该当减至每天250mg。在体重<60kg的患者中,与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时,去羟肌酐肠溶剂的剂量该当减至每天200mg。团结给药时,富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在枵腹形态下或与平淡食品(<400Kcal,20%脂肪)同时给药。如需查阅富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐团结乐赢的更多信息,请参考去羟肌酐的完备阐明书。

阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增长。这种互相作用的机制尚未明白。在担当阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中,该当监测其与富马酸替诺福韦二吡呋酯相干的不良反响。在呈现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相干的不良变乱的患者中,该当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。 

富马酸替诺福韦二吡呋酯可以或许低落阿扎那韦的AUC和Cmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯适用时,发起阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。要是没有利托那韦,阿扎那韦不该与富马酸替诺福韦二吡呋酯团结给药。

由于替诺福韦重要经过肾脏扫除,以是富马酸替诺福韦二吡呋酯与可以或许招致肾功效减低或与肾小管自动扫除竞争的药物适用,可以或许使替诺福韦的血清浓度降低和/或使其他经肾脏扫除的药物浓度增高。此类药物包罗但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。低落肾功效的药物大概会使替诺福韦血清浓度降低。

富马酸替诺福韦二吡呋酯不该与阿德福韦酯团结给药医治慢性乙肝。

【药物过量】

在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg医治剂量下的临床履历很无限。在研讨901中,有8名患者中担当了连续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600mg医治。没有陈诉严峻的不良变乱。更高剂量大概孕育发生的影响尚不清晰。

要是产生服用过量,必需监测患者能否有中毒的证据,若有须要,应接纳尺度的支持医治方案。

替诺福韦可以或许被血液透析有用扫除,萃取系数约莫为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后,一次4小时的血液透析约莫能扫除替诺福韦给药剂量的10%。

【临床实验】

1、HIV-1熏染初治成人患者

研讨903:富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦与司他夫定+拉米夫定+依非韦伦比力

研讨903是一项双盲、活性药物比较的多中央实验,在600名未经抗逆转录病毒医治的患者中对富马酸替诺福韦二吡呋酯(300mg每天一次)+拉米夫定+依非韦伦团结乐赢与司他夫定(d4T)+拉米夫定+依非韦伦团结乐赢举行比力,陈诉了144周内的数据。受试者均匀年事为36岁(范畴为18-64),74%为男性,64%为白人,20%为黑人。基线CD4+细胞计数均匀值为279个细胞/mm3(范畴为3~956),基线血浆HIV-1 RNA中位值是77,600拷贝/毫升(范畴为417~5,130,000)。凭据基线HIV-1 RNA和CD4+细胞计数对受试者举行分层。43%的受试者基线病毒载量>100,000拷贝/mL,39%受试者的CD4+细胞计数<200个细胞/mm3。 48周和144周的医治结果见表9。 

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在基线凭据HIV-1RNA浓度(>或≤100,000拷贝/mL)和CD4+细胞计数(<或≥200个细胞/mm3)对患者举行分层,在第144周经分层的两个医治组人群到达血HIV-1 RNA<400拷贝/毫升的环境类似。颠末144周的医治,在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定医治组,辨别有62%和58%的受试者的HIV-1RNA确认到达并连结在<50拷贝/mL。在富马酸替诺福韦二吡呋酯组CD4+细胞计数绝对于基线值增长的均匀值为263个细胞/mm3,而司他夫定组为283个细胞/mm3。

颠末144周医治,富马酸替诺福韦二吡呋酯组有11名受试者、司他夫定组有9名受试者呈现新的CDC C类不良变乱。

研讨934:富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依非韦伦齐多夫定/拉米夫定+依非韦伦比力 

研讨934是一项随机、开放标签、活性药物比较的多中央实验,在511例-未担当过抗逆转录病毒医治的受试者中,对恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦适用,与齐多夫定/拉米夫定牢固剂量复方制剂与依非韦伦适用举行比力,陈诉了144周时期的数据。实验第96周至第144周时期,受试者担当恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯牢固剂量复方制剂与依非韦伦团结医治取代恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦团结医治。受试者均匀年事为38岁(范畴为18-80),86%为男性,59%为白人,23%为黑人。基线CD4+ 细胞计数均匀值为245个细胞/mm3(范畴为2-1191),基线血浆HIV-1RNA中位值是5.01log10拷贝/mL(范畴为3.56~6.54)。凭据基线CD4+细胞计数(<或≥200个细胞/mm3)对受试者举行分层; 41%受试者CD4+细胞计数<200个细胞/mm3,51%受试者者基线病毒载量>100,000拷贝/mL。基线无依非韦伦耐药受试者在48周和144周时的医治结果见表10。

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停止48周时,恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组辨别有84%和73%的受试者到达并维持HIV-1RNA<400拷贝/mL(停止144周时辨别有71%和58%)。在这个开放标签实验中,停止48周时到达并维持HIV-1RNA<400拷贝/mL程度的受试者的比例有差别,重要是由于齐多夫定/拉米夫定组中因不良变乱和其他缘故原由而停止研讨的患者数目较多。别的,在恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组辨别有80%和70%的受试者在第48周到达并维持HIV-1RNA<50拷贝/mL的程度(停止144周时辨别有64%和56%)。在第48周,恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯组的CD4+细胞计数绝对于基线值增长的均匀值为190个细胞/mm3,而齐多夫定/拉米夫定组为158个细胞/mm3(在第144周辨别为312和271细胞/mm3)。

停止48周医治时,富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨组有7名受试者、齐多夫定/拉米夫定组有5名受试者呈现新的CDC C类变乱(停止第144周时辨别有10名和6名受试者)。

2、担当过医治的成年患者

研讨907:富马酸替诺福韦二吡呋酯+尺度配景医治(SBT)与慰藉剂+尺度配景医治比拟

研讨907是一个为期24周、双盲、慰藉剂比较的多中央实验,在550名担当过医治的受试者中将富马酸替诺福韦二吡呋酯加至稳固的抗逆转录病毒药物配景医治方案中。颠末24周的盲法实验医治后,对全部继承到场实验的受试者,赐与开放标签的富马酸替诺福韦二吡呋酯,再连续24周。受试者基线CD4+细胞计数均匀值为427个细胞/mm3(范畴23~1385),基线血浆HIV-1RNA中位值为2340(范畴50-75,000)拷贝/毫升,先前担当HIV-1医治的均匀工夫为5.4年。受试者均匀年事为42岁,85%为男性,69%为白人,17%为黑人,12%为西语裔。

48周时期HIV-1RNA<400拷贝/毫升的受试者百分比以及受试者结果总结见表11。

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与慰藉剂组相比,医治24周时的富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者HIV-1RNA<50拷贝 /毫升的比例较高(辨别为19%和1%)。至第24周,富马酸替诺福韦二吡呋酯组CD4+细胞相对计数均匀变革为+11个细胞/mm3,慰藉剂组为-5个细胞/mm3。在第48周,富马酸替诺福韦二吡呋酯组CD4+细胞相对计数均匀变革为+4个细胞/mm3。

颠末24周医治,富马酸替诺福韦二吡呋酯组有1名受试者、慰藉剂组没有受试者呈现新的CDC C类变乱。

3、慢性乙肝熏染初治成年患者

(1)HBeAg阴性慢性乙肝

研讨0102是一项随机、双盲、阳性比较3期实验,在375名HBeAg-(抗HBe+)的代偿性肝病受试者中比力富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg与阿德福韦酯10mg医治,大少数患者为核苷初治者。受试者均匀年事44岁,77%男性,25%亚裔,65%高加索裔,17%α-滋扰素经治者,18%核苷经治者(16%拉米夫定经治者)。基线时,受试者Knodell炎症坏去世评分均值为7.8,血浆HBV DNA均匀值6.9log10拷贝/毫升,血清ALT均匀值为140U/L。 

(2)HBeAg阳性慢性乙肝

研讨0103是一项随机、双盲、阳性比较3期实验,在266名核苷初治、HBeAg+代偿肝病患者中比力富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg与阿德福韦酯10mg医治。受试者均匀年事34岁,69%男性,36%亚洲人,52%高加索人,16%α-滋扰素经治者,<5%核苷经治者)。基线时,受试者Knodell炎症坏去世评分均值为8.4,血浆HBV DNA均匀值为8.7log10拷贝/毫升,血清ALT均匀值为147U/L。

全部受试者完成48周医治落伍行重要数据剖析,结果总结如下。

两项实验中的重要疗效尽头均为完全医治应对,即第48周时HBV DNA<400拷贝/毫升,Knodell炎症坏去世评分改进至多2分且未呈现Knodell纤维化好转(表12)。

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医治凌驾48周

研讨0102(HBeAg阴性)和0103(HBeAg阳性)中完成双盲医治的受试者(辨别为最后随机化担当富马酸替诺福韦二吡呋酯和阿德福韦酯医治的389和196名受试者)当选开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯医治,时期不停止医治。

研讨0102中的375名受试者有304名(81%)完成停止第240周的研讨。随机归入富马酸替诺福韦二吡呋酯组之后担当富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性医治的受试者中,第240周时82%受试者达HBV DNA<400拷贝/毫升,69%ALT复常。随机归入阿德福韦酯组之后担当富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性医治的受试者中,第240周时88%受试者达HBV DNA<400拷贝/毫升,76%ALT复常。停止第240周时,两医治组中均无受试者呈现HBsAg转阴/血清转换。研讨0103中的266名受试者有185名(69%)完成停止第240周的研讨。随机归入富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者中,停止第240周时63%受试者到达HBV DNA<400拷贝/毫升, 44%ALT复常,34%HBeAg转阴(26%抗HBe血清转换)。随机归入阿德福韦酯组之后担当开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯医治达192周的受试者中,停止第240周64%受试者达HBV DNA<400拷贝/毫升,54%ALT复常,34%HBeAg转阴(29%抗HBe血清转换)。第240周时,两医治组HBsAg转阴率均到达9%,最后随机担当富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者抗HBs血清转换率达7%,最后随机担当阿德福韦酯的受试者达9%。

两项研讨中,最后随机担当医治的641例受试者中有328名受试者继承担当富马酸替诺福韦二吡呋酯单药开放性医治,其肝构造学穿刺数据可用于基线、第48周和第240周的剖析。

第240周肝穿刺数据亚组受试者与继承担当富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性医治无肝穿刺数据的受试者之间,无显着大概会影响第240周构造病理学查抄结果的差别。

328名担当评价的受试者中,第48周和第240周构造病理学应对率辨别为80%和88%。基线时无肝硬化受试者中(Ishak纤维化评分0-4),92%(216/235)和95%(223/235)受试者辨别在第48周和第240周的Ishak纤维化评分失掉改进或无变革。基线时有肝硬化受试者中(Ishak纤维化评分5-6),97%(90/93)和99%(92/93)受试者辨别在第48周和第240周的Ishak纤维化评分失掉改进或无变革。基线时有肝硬化受试者,在第48周和第240周辨别有29%(27/93)和72%(67/93)受试者转归,Ishak纤维化评分至多降落2分。无法对未到场该亚组剖析的维持研讨人群得出确切结论。

4、拉米夫定耐药的慢性乙肝患者 

研讨121是一项随机双盲的活性药物比较实验,在病毒血症(HBV DNA≥1,000IU/mL)、基因型查抄证明有拉米夫定耐药(rtM204I/V+/-rtL180M)的受试者中,评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与别的抗病毒药物的宁静性和有用性。有141位成人受试者随机分派至富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组中,分派至该医治组中受试者的均匀年事为47岁(范畴为18-73岁), 74%为男性,59%为高加索人,37%为亚洲人。在基线时,54%受试者为HBeAg阴性,46%为HBeAg阳性,56%为ALT非常。受试者在基线时的均匀HBV DNA为6.4log10copies/mL,均匀血清ALT为71U/L。

颠末96周医治后,在随机分派至富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组的受试者中,有126/141位受试者(89%)的HBV DNA<400copies/mL,79位基线时ALT非常受试者中,49位(62%)ALT复常。在随机分派至富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组的HBeAg阳性受试者中,在96周时,10/65位受试者(15%)呈现了HBeAg转阴,7/65位受试者(11%)呈现了抗HBe血清转换。96周时HBV NDA低于400copies/mL的患者比例,富马酸替诺福韦二吡呋酯单药医治组和比较组相近。

综合剖析慢性乙型肝炎的临床实验,基线时具有阿德福韦耐药相干渐变的受试者数目不敷以确定该亚组中的疗效。

5、慢性乙肝和失代偿肝病患者

一项小型随机、双盲、阳性比较研讨中,在患有失代偿肝病的慢性乙肝受试者中评价富马酸替诺福韦二吡呋酯48周医治绝对其他抗病毒药物宁静性(研讨0108)。

45名成人受试者(男37名,女8名)随机归入富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组。基线时, 69%受试者HBeAg呈阴性,31%HBeAg呈阳性。受试者基线时Child-Pugh评分均值为7, MELD评分均值为12,HBV DNA均值为5.8log10拷贝/毫升,ALT均值为61U/L。实验尽头为因不良变乱中断医治和经确认的血清肌酐增长≥0.5mg/dL,或确认血清无机磷<2mg/dL。(拜见不良反响)。

停止第48周时,富马酸替诺福韦二吡呋酯医治组中辨别有31/44(70%)和12/26(46%)例受试者达HBV DNA<400拷贝/毫升和ALT复常。实验设计不包罗评价医治对临床尽头的影响,如肝病希望、肝移植需求或殒命。

6、中国慢性乙肝熏染患者

研讨LOC114648是一项随机、双盲、阳性比较3期研讨,评价富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg与阿德福韦酯10mg在509名中国HBeAg阳性或阴性代偿性慢性乙肝受试者中的疗效和宁静性。患者均匀年事36岁,83%男性,40%HBeAg阳性,95%核苷(酸)初治者。基线时, HBeAg阳性患者血浆HBV DNA两医治组均为8.7log10拷贝/毫升,血清ALT均匀值富马酸替诺福韦二吡呋酯组199U/L,阿德福韦酯组189U/L。基线时,HBeAg阴性患者血浆HBV DNA均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组6.9log10拷贝/毫升,阿德福韦酯组7.0log10拷贝/毫升,血清ALT均匀值富马酸替诺福韦二吡呋酯组133U/L,阿德福韦酯113U/L。

全部患者完成48周医治落伍行重要数据剖析,结果总结如下(表13)。

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【药理毒理】

1.药理作用

(1)作用机制:富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯布局雷同物。 富马酸替诺福韦二吡呋酯起首必要经二酯的水解转化为替诺福韦,然后经过细胞酶的磷酸化构成二磷酸替诺福韦,也叫链末了停止剂。二磷酸替诺福韦经过与自然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争,而且在与DNA整合后停止DNA链,从而克制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳植物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ是弱克制剂。

(2)抗HIV活性:

抗病毒活性:在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评价了替诺福韦抗实行室和临床分散HIV-1抗病毒活性。替诺福韦的EC50(50%有用浓度)值在0.04μM至8.5μM之间。在替诺福韦与核苷反转录酶克制剂(阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶克制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、卵白酶克制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)团结乐赢的研讨中,替诺福韦没有拮抗作用。在细胞造就中替诺福韦对HIV-1 的亚型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范畴为:0.5μM至2.2μM),对HIV-2有因病毒株而异的活性(EC50值范畴为:1.6μM至5.5μM)。

(3)耐药性:在细胞造就中挑选出了对替诺福韦敏理性低落的HIV-1分散病毒株。这些病毒的反转录酶都呈现K65R渐变,对替诺福韦的敏理性低落了2-4倍。 

在对未担当过医治的受试者举行的研讨903中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+ 依非韦伦与司他夫定+拉米夫定+依非韦伦),对144周内病毒学失败受试者中分散的病毒株举行了基因剖析结果表现与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的渐变最为罕见,两个医治组之间没有差别。在所剖析的患者分散病毒株中,富马酸替诺福韦二吡呋酯组中K65R渐变的产生率为8/47(17%),司他夫定组为2/49(4%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组144周内病毒呈现K65R的8名受试者中,有7名产生在医治的前48周内,另1名产生在第96周。该研讨中没有发明其他招致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的渐变。

在对未经医治的受试者举行的研讨934中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定+依非韦伦),对全部在第144周HIV-1RNA>400拷贝/mL确认病毒学应对失败的或提早停止医治的受试者中分散出的HIV-1举行了基因型剖析。结果表现呈现依非韦伦耐药相干的渐变最为罕见,两个医治组中类似。在所剖析的受试者分散病毒株中,与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的M184V渐变在富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨组产生频率为2/19,在齐多夫定/拉米夫定组为10/29。在连续144周的研讨934中,利用尺度的基因型剖析,没有在受试者的HIV-1中检测到K65R渐变。 

(4)交织耐药性:某些特定反转录酶克制剂之间存在着交织耐药性。由替诺福韦挑选出的K65R渐变在一些担当阿巴卡韦、去羟基苷、或扎西他滨医治的HIV-1熏染受试者中也被挑选出来。含有这种渐变的HIV分散病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏理性降落。 因而,在携有K65R渐变的患者中大概产生对这些药物的交织耐药。从20名均匀呈现3种与齐多夫定相干的反转录酶渐变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受试者中分散出的HIV-1病毒株表现,对替诺福韦的敏理性降落了3.1倍。 

在对担当过医治的受试者举行的研讨902和907中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+尺度配景医治(SBT)与慰藉剂+尺度配景医治),第96周时期担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治产生病毒学失败的受试者有14/304(5%),对替诺福韦的敏理性降落凌驾1.4倍(中位值为2.7倍)。对在基线和失败时分散出的病毒株举行基因型剖析的结果评释,HIV-1反转录酶基因中呈现了K65R渐变。

在到场研讨902和907的担当过医治的受试者中,在基线病毒基因型(N=222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反响。

在这些临床实验中,94%担当评价到场者的基线HIV-1分散病毒株表达了至多一种核苷反转录酶克制剂(NRTI)渐变。在基因亚型研讨中,受试者病毒学反响与总体实验结果类似。

几项探究性剖析评价了特定渐变和渐变形式对病毒学结果的影响。由于存在少量的比力方法,以是没有举行统计学查验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相干的渐变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N)出现差别水平交织耐药性,其水平与特定渐变的数量与品种相干。担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治、呈现3种或以上齐多夫定耐药相干渐变(包罗了M41L或L210W反转录酶渐变)的HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的应对低落;但是与慰藉剂相比,这些受试者应对仍表现改进。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N 渐变的呈现,好像不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的应对。病毒呈现L74V代替基因渐变但无齐多夫定耐药相干代替基因渐变的受试者(N=8)对富马酸替诺福韦二吡呋酯应对降落。病毒表达Y115F(N=3)、Q151M(N=2)代替基因渐变或T69拔出基因渐变(N=4)的受试者相干数占有限,全部受试者应对均降落。 

在实验方案划定的剖析中,呈现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相干的M184V渐变的HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应对没有低落。这些患者中HIV-1 RNA反响在第48周时期连续存在。

研讨902和907表型剖析:担当过医治的受试者(N=100)基线HIV-1表型剖析评释,基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏理性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯医治的应对之间存在相干性。表14根据基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏理性总结了HIV-1 RNA的应对。 

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(5)抗HBV活性:

抗病毒活性:在HepG2 2.2.15细胞系中对替诺福韦抗HBV的抗病毒活性举行评价,替诺福韦的EC50值在0.14~1.5μM之间,CC50(50%细胞毒性浓度)值大于100μM。在细胞造就中研讨替诺福韦与核苷类HBV逆转录酶克制剂恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定,以及与核苷类HIV-1逆转录酶克制剂恩曲他滨团结乐赢的抗病毒活性,未视察就任何拮抗作用。 

耐药性:对付研讨0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中担当富马酸替诺福韦二吡呋酯单药医治至多24周但在每研讨年底时(或停止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药医治时)病毒血症HBV DNA仍大于或即是400拷贝/毫升的受试者,用其医治前和医治时期配对的分散HBV逆转录酶氨基酸序列(部门或全段序列)样本举行每年一次至240周的富马酸替诺福韦二吡呋酯累积基因型耐药评价。研讨0102和0103核苷初治人群中,HBeAg阳性受试者基线病毒载量高于HBeAg阴性受试者,而且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药医治末次给药工夫点时仍出现病毒血症受试者比率明显较高(辨别为15%和4%)。

仍出现病毒血症受试者的HBV分散株表现有医治时期呈现的渐变(表15);但是,并未呈现产生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药(基因型和表型剖析)相干的特定渐变。

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交织耐药:在HBV核苷/核苷酸雷同物逆转录酶克制剂之间视察到交织耐药。 

基于细胞实验,拉米夫定和替比夫定耐药相干rtV173L、rtL180M和rtM204I/V渐变的HBV病毒株对替诺福韦的敏理性为野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V双渐变后对替诺福韦的敏理性低落3.4倍。

恩替卡韦耐药相干rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V渐变的HBV病毒株对替诺福韦的敏理性为野生型病毒的0.6至6.9倍。 

阿德福韦耐药相干rtA181V和/或rtN236T渐变的HBV病毒株对替诺福韦的敏理性为野生型病毒的2.9至10倍,携带rtA181T渐变基因的病毒株对替诺福韦的敏理性为野生型病毒的0.9至1.5倍。

研讨0102、0103、0106、0108和0121中有152名受试者在开端担当富马酸替诺福韦二吡呋酯医治时HBV携带已知对HBV核苷/核苷酸雷同物逆转录酶克制剂耐药的渐变基因:14名携带阿德福韦耐药相干渐变基因(rtA181S/T/V和/或rtN236T),135名携带拉米夫定耐药相干渐变基因(rtM204I/V),3名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相干渐变基因。在利用富马酸替诺福韦二吡呋酯医治长达240周后,11/14名阿德福韦耐药HBV受试者、124/135名拉米夫定耐药HBV受试者和2/3名阿德福韦和拉米夫定耐药HBV受试者均到达并维持病毒克制(HBV DNA小于400拷贝数/mL)。3/5名携带rtA181T/V和rtN236T渐变病毒的受试者仍有病毒血症。

2.毒理研讨

(1)遗传毒性

富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴实验中能招致基因渐变,在Ames实验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核实验中,富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。

(2)生殖毒性

凭据体外貌积比力,在大鼠中以相称于人10倍的剂量赐与富马酸替诺福韦二吡呋酯,雄性大鼠在交配前一连28天赐与药物、雌性大鼠在交配前到怀胎第7天一连15天赐与药物,结果表现富马酸替诺福韦二吡呋酯对生养本领、交配举动和晚期胚胎发育均未见影响。但是,在雌性大鼠中呈现发情周期的转变。

(3)致癌性

在小鼠和大鼠中举行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的恒久经口给药致癌性研讨,袒露程度最高峻约辨别为人体HIV-1熏染医治剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在高剂量下(袒露程度比人高16倍)肝脏腺瘤增长。大鼠最高袒露程度是人医治剂量5倍时,未见致癌性。

(4)别的毒性

在毒理学研讨中,以大于或即是6倍的人体袒露程度(以AUC计)对大鼠、犬、猴赐与替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯,呈现了骨毒性。在猴中,骨毒性被诊断为骨硬化症。在猴中,替诺福韦减量或停用后,骨硬化症出现出可逆性。在大鼠和犬中,骨毒性体现为骨矿物质密度低落。骨毒性的潜伏机制未知。 

在4种植物中发明了肾毒性的证据。在这些植物中,视察到了差别水平的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、卵白尿、磷酸尿、和/或钙尿增长以及血磷低落。这些毒性是在比人高2~20倍的袒露程度(以AUC计)下视察到的。肾脏非常尤其是磷酸尿与骨毒性的干系未知。

【药代动力学】

在康健意愿者和HIV-1熏染者中评价了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学类似。

1.吸取:

富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性身分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在枵腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中,替诺福韦的口服生物使用度约莫为25%。在枵腹形态下,HIV-1熏染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg,在1.0±0.4小时内到达Cmax。Cmax和AUC值辨别是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。

中国康健患者枵腹单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg后,0.75小时达均匀血清峰浓度(Cmax)。Cmax和AUCτ值辨别为249ng/mL和2541ng·hr/mL。中国康健受试者枵腹富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg屡次口服给药后,Cmax和AUCτ值辨别为328ng/mL和2460ng·hr/mL。

在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75-600mg之间时,替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例干系,不受反复给药的影响。

2.食品对口服吸取的影响:在进食高脂肪餐(-700至1000kcal,含40%-50%的脂肪)后,口服赐与富马酸替诺福韦二吡呋酯,口服生物使用度增长,AUC0→∞约增长40%,Cmax约增长14%。但是当富马酸替诺福韦二吡呋酯和平淡食品一同给药时,与枵腹给药相比,对替诺福韦的药代动力学没有明显影响。食品使替诺福韦抵达Cmax的工夫耽误了约莫1小时。不控制食品的身分,在进食形态下,富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次,屡次给药后替诺福韦的Cmax和AUC辨别是0.33±0.12μg/mL和3.32±1.37μg·hr/mL。

3.漫衍:在替诺福韦浓度范畴0.01-25μg/mL之间,其在体外与人血浆或血清卵白的体内联合率辨别小于0.7%和7.2%。替诺福韦以1.0mg/kg和3.0mg/kg的剂量静脉注射给药后,稳态漫衍容积辨别是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。

4.代谢和扫除:体外研讨评释,富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是CYP450酶的底物。

替诺福韦静脉注射给药后72小时内,在尿液中以替诺福韦药物原型的情势约莫接纳了给药剂量的70%-80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后,替诺福韦的终末半衰期约莫为17小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一。次屡次给药后(进食形态下),24小时内涵尿液中可接纳给药剂量的32%±10%。

替诺福韦经过肾小球过滤和肾小管自动扫除联合的方法被扫除。与其他经过肾脏被扫除的药物大概孕育发生扫除方面的竞争。

5.特别人群

种族:高加索人和中国人之间替诺福韦药代动力学类似。

性别:在男性和女性患者中,替诺福韦的药代动力学类似。

儿童:52例HBV熏染儿童受试者(12至<18岁)口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg片逐日一次后,替诺福韦的袒露量与HIV-1熏染成人及儿童袒露量类似。

老年人:老年人(>65岁)中没有举行药代动力学实验。

6.肝功效侵害:在中度到重度肝功效侵害的非HIV熏染受试者中,富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后,对替诺福韦的药代动力学举行了研讨。与没有肝功效侵害的受试者相比,肝功效侵害的患者中替诺福韦的药代动力学没有本质性的转变。在肝功效侵害的患者中不必要转变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量。

7.肾功效侵害:肾功效侵害的受试者中替诺福韦的药代动力学产生转变(拜见“细致事变-肾功效侵害”)。在肌酐扫除率低于50mL/分钟或早期肾病(ESRD)要求透析的受试者中,替诺福韦的Cmax和AUC0-∞增长表16。发起在肌酐扫除率<50mL/分钟的患者中或在患早期肾病要求透析的患者中变动富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期(拜见“用法用量”)。

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替诺福韦可以或许被血液透析有用扫除,萃取系数约莫为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg单次给药后,一次4小时的血液透析约莫能扫除替诺福韦给药剂量的10% 。

8.药物互相作用

在显着高于(-300倍)体内所视察到的浓度时,替诺福韦在体外没有对下列任何一种人CYP异构体介导的体外药物代谢孕育发生克制作用:CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。但是,在CYP1A底物的代谢中视察到小幅度(6%)但具有统计学意义的低落。凭据体外实行结果和已知的替诺福韦扫除途径,替诺福韦与其他药品之间存在由CYP介导的互相作用的大概性很小。

在康健意愿者中,评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物和潜伏归并乐赢医治。表17和表18总结了适乐赢物对替诺福韦药代动力学的影响以及富马酸替诺福韦二吡呋酯对适乐赢物药代动力学的影响。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷适用使去羟肌苷的药代动力学产生大概具有临床意义。两者适用显着增长去羟肌苷的Cmax和AUC。去羟肌酐250mg的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯团结乐赢时,对去羟肌酐的满身袒露程度与枵腹形态下400mg肠溶胶囊独自利用时类似。(表18)这种互相作用的机制尚未明白。

富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药或力把韦林之间无临床意义药物互相作用。

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【贮藏】密封、30℃以下枯燥生存。

【包装规格】高密度聚乙烯(HDPE)瓶。每瓶30片。

【有用期】36个月。

【消费企业】Aspen Port Elizabeth (Pty) Ltd

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